【摘 要】
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非布索坦为第一类全新型的高效选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂,是一种治疗痛风的新药。非布索坦由日本帝人公司开发并于2004年初在日本批准上市;2008年在欧洲上市;FDA于2009年批准在美国上市。原研专利于2018年到期。本课题开发了一条有望实现非布索坦工业化生产的工艺路线。本课题首先以硫代苯甲酰胺为起始原料,与2-氯乙酰乙酸乙酯发生缩合反应以构建噻唑结构,得到化合物2-（4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-
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非布索坦为第一类全新型的高效选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂,是一种治疗痛风的新药。非布索坦由日本帝人公司开发并于2004年初在日本批准上市;2008年在欧洲上市;FDA于2009年批准在美国上市。原研专利于2018年到期。本课题开发了一条有望实现非布索坦工业化生产的工艺路线。本课题首先以硫代苯甲酰胺为起始原料,与2-氯乙酰乙酸乙酯发生缩合反应以构建噻唑结构,得到化合物2-（4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯,优化后的产物产率达98.5%,HPLC检测纯度达98.7%;随后与六亚甲基四胺发生Duff-Bills反应在芳环上引入醛基,得到化合物2-（4-羟基-3-甲酰基苯基）-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯,优化的产物产率达40.8%,HPLC检测纯度达97.7%;第三步是以2-（4-羟基-3-甲酰基苯基）-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯为原料,经中间体醛肟脱水生成2-（3-氰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯,完成了关键结构氰基的构建,而且两步反应的产物产率达60.33%,HPLC纯度87.75%;第五步是在纳米碳酸钾条件下,在酚羟基O原子上进行烃化反应得到2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯,产率91.2%,HPLC纯度86.49%;最后一步是在碱性条件下水解得到目标产物非布索坦,产率达89.24%,HPLC检测纯度97.6%。本工艺研究中,通过考察物料配比、反应温度和反应时间对反应的影响,优化出工艺条件,而且对每个中间体的结晶条件进行了筛选,六步反应的总工艺收率达到19.7%。在关键中间体2-（3-氰基苯基）-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的合成研究中,不仅研究了芳环上的甲酰化反应,而且对该中间体的相关醛肟及肟醚等衍生物的反应活性进行了研究,所有合成的中间体均应用~1HNMR、13CNMR进行了结构确证。本工艺没有特殊试剂和苛刻的操作条件,反应原料易得,反应条件温和,操作稳定,产率较高。为非布索坦的工业生产提供了一条便捷的路线。
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