【摘 要】
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背景为达到高效、无创的治疗目的,肿瘤的联合治疗成为现今研究的热点,纳米材料被广泛应用于肿瘤化疗的药物载体,磁性纳米粒不仅可以解决化疗药物亲水性差、不稳定的问题,而且自身也可以作为磁热疗的介质,实现了化疗-磁热疗的联合治疗。据此,本研究以磁性材料为基础,设计合成了超顺磁性双亲性Janus纳米粒（J-NP）,并将其作为药物载体。该纳米粒可以磁靶向于肿瘤部位,在交变磁场（Alternating magn
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背景为达到高效、无创的治疗目的,肿瘤的联合治疗成为现今研究的热点,纳米材料被广泛应用于肿瘤化疗的药物载体,磁性纳米粒不仅可以解决化疗药物亲水性差、不稳定的问题,而且自身也可以作为磁热疗的介质,实现了化疗-磁热疗的联合治疗。据此,本研究以磁性材料为基础,设计合成了超顺磁性双亲性Janus纳米粒（J-NP）,并将其作为药物载体。该纳米粒可以磁靶向于肿瘤部位,在交变磁场（Alternating magnetic field,AMF）的作用下,能将肿瘤组织的温度升高到42℃并促进药物释放,从而导致肿瘤细胞的凋亡和坏死,实现高效、无创的联合治疗。目的1.设计、合成超顺磁性Janus纳米粒,并对其进行结构和性能的表征;2.探索超顺磁性Janus纳米粒作为抗肿瘤药物载体的可行性;并研究载药纳米粒（J-NP/DOX）在交变磁场中的磁热性能;3.探讨载药纳米粒J-NP/DOX作为磁热疗介质应用于小鼠乳腺癌动物模型化疗联合热疗的治疗效果。方法1.超顺磁性Janus纳米粒的制备及结构性质的表征:采用电子转移活化再生催化剂原子转移自由基聚合反应（ARGET-ATRP）合成羧基化聚合物刷PMMA,经溶剂挥发法乳化成球;用共沉淀法制备超顺磁性Fe3O4纳米粒,通过配体交换反应原位沉淀于PMMA微球表面;再次采用配体交换反应引入ARGET-ATRP的引发剂,继而在环境友好的水溶液中接枝聚合物刷聚丙烯酸（PAA）,从而得到PMMA/Fe3O4/PAA磁性复合物微球;经有机溶剂刻蚀,得到了Janus纳米粒,对其结构和性能进行表征。2.细胞相容性评价:选择小鼠乳腺癌细胞（4T1）和小鼠成纤维细胞（NIH 3T3）,通过MTT实验评价Janus纳米粒的生物相容性,然后,利用自组装法制备J-NP/DOX并计算载药量和包封率。继而通过MTT实验评价游离药物DOX和J-NP/DOX对细胞活力的影响。3.载药纳米粒J-NP/DOX的磁学性能:选用不同浓度的Janus纳米粒置于交变磁场（频率445 k Hz,电流35.0 A）,利用红外摄像仪记录温度变化,评价其磁热性能;通过磁共振成像（Magnetic resonance imaging,MRI）评价Janus纳米粒作为T2造影剂的能力;将与载药纳米粒共孵育的4T1细胞置于交变磁场,进行体外化疗联合磁热疗治疗效果的研究;利用4T1细胞系构建小鼠皮下肿瘤模型,通过外加恒定磁场,将J-NP/DOX引导至肿瘤部位,进行体内化疗联合磁热疗治疗效果的研究。结果1.材料结构性能的表征。经结构形貌及性能表征分析得出:成功制备了Janus纳米粒,纳米粒子的尺寸较均一,粒径约为20 nm;并具有较高的磁含量（76.8%）和饱和磁化强度（42.7 emu/g）,磁滞回线重合,几乎无剩磁现象,表现出良好的超顺磁性。2.材料的细胞相容性。MTT实验表明,浓度为0-800μg/m L的Janus纳米粒与4T1细胞共孵育24 h和48 h,细胞的存活率均高于85%,表明Janus纳米粒具有良好的生物相容性,且Janus纳米粒具有较高的载药量（8.95±0.26）%和包封率（89.75±2.35）%;游离DOX和J-NP/DOX分别与4T1细胞共孵育24 h或48 h,发现J-NP/DOX对细胞具有较高的致死率。3.磁学性能研究。J-NP/DOX随着在交变磁场中作用的延长,其温度在逐渐升高;对J-NP/DOX进行交变磁场加热-冷却,反复五次,仍然能够达到肿瘤热疗所需的温度（42-46℃）;MRI结果显示,Janus纳米粒是一种良好的T2造影剂,能够增强病灶部位的对比度;化疗联合磁热疗的体外细胞实验表明J-NP/DOX在交变磁场的作用下相对于单独化疗和热疗,具有更高的细胞致死率;体内磁热疗实验表明,J-NP/DOX可以磁靶向到肿瘤部位,化疗联合热疗组显著抑制肿瘤生长。结论本研究设计并合成了Janus纳米粒,其操作简便、易行,制备出的Janus纳米粒粒径均匀,成球性与稳定性好;Janus纳米粒在体外表现出良好的细胞相容性和较高的载药量,其磁饱和强度高,磁热性能稳定,可用于肿瘤细胞的化疗和磁热疗的双重治疗。
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