药物治疗是肿瘤治疗的非常重要的手段,但是严重的毒副作用和有限的药效一直是化疗药物难以根除的问题。对此人们开发了利用药物载体系统进行肿瘤靶向传递的方法,除了在肿瘤部位纳米尺寸载体的增强渗透保留效应(EPR效应),在药物载体表面修饰可被肿瘤组织细胞特异识别的基团,可以有效提高药物在肿瘤部位的富集。利用环境敏感的刺激响应药物传递系统,可以进一步提高肿瘤靶向效果降低毒副作用,其中pH敏感是应用最广泛的敏感刺激方式之一。利用肿瘤微酸环境构建肿瘤部位可电荷翻转的药物载体是一种有效而智能的靶向策略。另一方面,细胞核作为细胞的核心和众多药物的最终作用场所,直接运载药物进入细胞核不但可以提高药效,还有绕过肿瘤细胞多药耐药性机制的潜力。然而细胞核靶向的药物传递长期被忽视,而且实现起来有重重障碍,现在的研究还非常少,因而进行细胞核靶向的研究具有十分重要的意义。有鉴于此,本文利用多肽材料的化学可修饰性,结合具有细胞核靶向功能的核定位信号肽,构建了一系列肿瘤酸性敏感的细胞核靶向药物传递体系。第一章,对肿瘤靶向的策略,尤其是pH敏感的电荷翻转型药物载体的研究进展进行了概述;对细胞核靶向的药物传递进行了介绍。第二章,设计制备了具有肿瘤微酸性和内涵体酸性双重pH敏感逐步响应的聚多肽胶束PLLeu-PLL(DMA)-Tat(SA),用于肿瘤酸性触发电荷翻转增强肿细胞摄取,同时内涵体酸性恢复Tat肽活性促进细胞核内传递的药物载体。首先利用环内酸酐阴离子开环聚合制备两嵌段聚氨基酸PLLeu-PLL,再通过click反应键接Tat肽,最后在PLL和Tat的赖氨酸侧链氨基上分别修饰不同酸度下会发生水解的DMA和SA,使其可以逐级响应于肿瘤细胞外环境(pH～6.5)和细胞内涵体酸性(pH～5.0),分别实现肿瘤组织电荷翻转和细胞内Tat功能恢复,促进肿瘤细胞对药物的摄取和内吞药物的细胞核传递。第三章,基于进入细胞核对材料尺寸的严格限制,采用可以较好控制粒径的介孔硅球,设计了一种利用核定位信号肽NLS(PKKKRKV)自修饰的介孔硅球载药系统,将NLS修饰DMA,同时达到了优良的细胞核靶向功能和肿瘤酸度触发靶向。首先研究比较并筛选合成出小粒径介孔硅球MSN,再连接上K3NLS,最后修饰DMA并包载抗癌药物。材料理化表征和细胞实验表明,MSN-NLS(DMA)不但可以选择性的在弱酸性环境下被细胞内吞,并且可以有效地靶向细胞核并输送药物,同时达到了肿瘤靶向和细胞核靶向的效果。第四章,鉴于目前可以有效实现直接进入细胞核的载体绝大部分是难以生物降解的无机纳米粒子,研究以生物相容性良好的多肽为基本材料的细胞核靶向载体具有重要意义。本章设计了一系列以核定位信号肽NLS为亲水端的两亲性胶束,研究了其自组装行为和粒径变化,筛选出尺寸较小的胶束,研究其进入细胞核的能力,以期达到细胞核靶向运输。细胞实验表明,通过控制亲疏水段比例可以得到约30nm的NLS多肽胶束,可以有效靶向细胞核。对胶束NLS肽进行DMA修饰,可以同时做到肿瘤酸度触发的细胞靶向摄取,从而实现肿瘤和细胞核双靶向。