【摘 要】
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在当今精准医疗技术发展的背景下,根据癌症患者自身的基因组学信息和临床表型特征研究癌症患者对治疗的反应至关重要,实现这一目标的关键在于准确预测抗癌药物对病人的敏感性。自大规模药物筛选数据发布以来,人们虽然已经提出了多种抗癌药物敏感性的预测方法,但大多数方法都是基于细胞内基因表达这一特征建立起来的。然而我们知道,描述一个样本的基因组状态除了基因表达之外,突变、拷贝数变异、DNA甲基化等信息同样对于决定
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在当今精准医疗技术发展的背景下,根据癌症患者自身的基因组学信息和临床表型特征研究癌症患者对治疗的反应至关重要,实现这一目标的关键在于准确预测抗癌药物对病人的敏感性。自大规模药物筛选数据发布以来,人们虽然已经提出了多种抗癌药物敏感性的预测方法,但大多数方法都是基于细胞内基因表达这一特征建立起来的。然而我们知道,描述一个样本的基因组状态除了基因表达之外,突变、拷贝数变异、DNA甲基化等信息同样对于决定药物敏感性提供了至关重要的信息。在此背景下,整合多组学数据建立抗癌药物敏感性的预测模型具有重要的科学意义。本文通过整合细胞系的基因表达、拷贝数变异、甲基化和小RNA的表达建立了药物敏感性预测的两个网络模型。第一个模型为GKEDM(Gaussian kernel Euclidean distance model)多组学网络模型。该模型首先计算了细胞之间的相关性,并通过细胞系的基因表达,拷贝数,小RNA表达等多组学特征分别预测了药物对细胞系的敏感性;然后采用网格法优化多组学特征的权重;最后将特征整合建立网络模型。第二个模型为GKCCM(Gaussian kernel correlation coefficient model)多组学网络模型。该模型建立的整体思路与第一个模型基本相同,主要差别在于该模型利用高斯核函数-皮尔逊相关系数计算细胞之间的相关性,最终计算了两个模型得出的药物对细胞系敏感性的预测值与真实值的相关系数,并将其结果与仅基于基因表达的预测模型进行了比较。文章的整体结构安排如下:第一章主要介绍了药物敏感性的意义、研究现状以及本文的整体框架。第二章,主要介绍了数据的来源和模型的构建过程。数据来源部分包括数据的下载以及预处理过程;模型的构建方面,主要介绍了基础模型结构、参数的选取方法、模型的评价方式以及具体的模型研究。第三章,从两个层面对模型的结果进行了分析。首先对单个因素结论分析,即分别利用基因表达,甲基化,拷贝数,小RNA表达这些单因素得到的预测结果与整合多组学模型的结果进行了比较。此外,我们还对CCLE数据中药物敏感性的缺失数据进行了补充,进一步验证了模型的有效性。第四章,对本文的模型进行总结和展望,并讨论了整合多组学数据的抗癌药物敏感性预测网络模型的优缺点以及未来的研究方向。
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