【摘 要】
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恶性肿瘤的高效治疗是当前医学领域面临的重大挑战。放疗(RT)、化疗(CT)、光动力治疗(PDT)作为癌症的基础治疗方法一直存在着弊端:RT治疗范围受限,CT疗效会受到化疗耐药性限制,肿瘤缺氧环境使得PDT治疗效果降低等等。随着纳米技术的飞速发展,科研人员致力于寻找新型高效抗肿瘤治疗方案。基于智能响应型纳米药物传递系统的多模式联合治疗可用于提高肿瘤治疗效果,例如,PDT和CT的联合治疗比其单一治疗更
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恶性肿瘤的高效治疗是当前医学领域面临的重大挑战。放疗(RT)、化疗(CT)、光动力治疗(PDT)作为癌症的基础治疗方法一直存在着弊端:RT治疗范围受限,CT疗效会受到化疗耐药性限制,肿瘤缺氧环境使得PDT治疗效果降低等等。随着纳米技术的飞速发展,科研人员致力于寻找新型高效抗肿瘤治疗方案。基于智能响应型纳米药物传递系统的多模式联合治疗可用于提高肿瘤治疗效果,例如,PDT和CT的联合治疗比其单一治疗更高效。但是药物载体负载药物提前释放和肿瘤乏氧仍然是系统毒性和PDT/CT联合治疗效率低下的主要原因。基于此背景,本论文设计了一种针对肿瘤乏氧的纳米药物递送系统Hb-(MB/RSR13)-BTIB-(DOX)-BTMSPE)NPs(文章中以 HRMBDB NPs 表示)并探究了该系统在PDT/CT联合治疗中的应用。首先,以单线态氧(1O2)特异响应的有机硅材料BTMSPE为核层材料,在核层负载了抗癌药物阿霉素(DOX),以酸敏感材料BTIB作为载体外壳,壳层共负载光敏剂亚甲基蓝(MB)和血红蛋白变构修饰剂乙丙昔罗(RSR13),最后在载体表面修饰具有携氧能力的血红蛋白(Hb),成功制备了 HRMBDB NPs。并且HRMBDB NPs呈规则球形,单分散状态。由于Hb的携氧释氧过程受到环境氧分压的影响,如果Hb在进入肿瘤乏氧环境之前已处于低氧环境(如组织细胞等),则Hb释氧量受限,使得Hb在治疗过程中的实际供氧能力大大减弱。经研究表明,通常一个血红蛋白分子结合四分子氧,但仅有一分子氧得到释放。基于此,我们利用RSR13促使Hb与氧分子的解离,降低Hb释氧过程对于环境的依赖,在正常情况或低氧环境中,HRMBDB NPs可以保持良好的携氧释氧的能力。并且,当HRMBDB NPs进入肿瘤微酸、低氧环境,经酸触发后壳层负载的光敏剂MB和RSR13迅速释放,即使之前载体处于低氧环境,RSR13与其表面修饰的Hb有效结合,使得Hb的三维结构发生改变,氧合血红蛋白(Oxy-Hb)中氧仍然可以释放,提高了肿瘤乏氧环境的氧水平,氧含量提高也可以增强PDT效果,光敏剂MB经660 nm光照射,被激活后可以有效产生高活性单线态氧(1O2),由1O2介导的核层抗癌药物DOX得到释放。结果表明,与未负载RSR13的HMBDB NPs相比,HRMBDB NPs在低氧环境中释氧量增加,可以明显改善肿瘤乏氧环境,还促进了1O2的产生,提高了由1O2介导的抗癌药物DOX的细胞毒性,增强了 PDT/CT联合治疗效果。本论文制备的针对肿瘤乏氧并且具有双重响应性的新型纳米材料,可以充分利用肿瘤微酸环境、光动力学产物ROS含量高的特点、以及RSR13增强Hb的释氧功能,降低了 Hb释氧过程对环境的依赖,显著改善肿瘤乏氧环境以及因乏氧造成的光动力学效率低下和肿瘤化学耐药,实现高效抗肿瘤的目的。
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