【摘 要】
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目的:运用单细胞转录组测序技术研究膀胱尿路上皮癌肿瘤微环境的异质性。方法:我们运用10X单细胞RNA测序技术对8个膀胱癌以及3个癌旁组织进行了单细胞测序,共捕获了超过50000个单细胞。通过生物信息学分析研究膀胱癌微环境的异质性。运用免疫荧光染色（IF）,流式分选以及共培养和克隆形成实验验证炎性肿瘤相关成纤维细胞（inflammatory cancer-associated fibroblasts
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目的:运用单细胞转录组测序技术研究膀胱尿路上皮癌肿瘤微环境的异质性。方法:我们运用10X单细胞RNA测序技术对8个膀胱癌以及3个癌旁组织进行了单细胞测序,共捕获了超过50000个单细胞。通过生物信息学分析研究膀胱癌微环境的异质性。运用免疫荧光染色（IF）,流式分选以及共培养和克隆形成实验验证炎性肿瘤相关成纤维细胞（inflammatory cancer-associated fibroblasts,i CAFs）在膀胱癌进展中的作用。结果:本研究通过单细胞测序以及生物信息学分析,鉴定了膀胱癌肿瘤微环境中的19类细胞,揭示了膀胱癌微环境的高度异质性。相比正常膀胱黏膜上皮细胞,膀胱癌细胞明显下调MHC-II类分子,IF染色证实了这一发现,提示肿瘤细胞可能通过这一改变下调了自身的免疫原性,从而抑制了抗肿瘤免疫的形成。同时我们发现,在膀胱癌中,单核细胞被募集富集于肿瘤微环境,并在此经历了M2转化,参与了肿瘤免疫抑制状态的形成。此外,我们发现膀胱癌中存在一种LAMP3+的树突状细胞。此前还未有研究发现这种细胞的存在。这种细胞分泌多种细胞因子,包括CCL17,CCL19,CCL22等。其中多种细胞因子已被证实对调节性T细胞（Treg）具有很强的募集能力并参与抑制性免疫微环境的形成。结合TCGA以及GEO数据库超过3000例膀胱癌芯片及RNA测序的数据,我们发现不同分子亚型的膀胱癌具有显著不同的微环境构成比例。同时,在这些不同的细胞亚型中,i CAFs和膀胱癌的进展和预后显著相关。通过流式分选及共培养实验,我们发现i CAFs能在体外促进膀胱癌细胞的生长。这些结果都提示i CAFs在膀胱癌的进展中起到了重要的作用,可能是一个新的治疗靶点。结论:我们完成了第一份膀胱癌全微环境单细胞图谱,揭示了不同细胞亚群的生物学特性,并且发现了一个特殊的成纤维细胞亚群在膀胱癌进展中的作用,为膀胱癌的研究和治疗提供了新的思路。
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