【摘 要】
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奥沙利铂是治疗结直肠癌的临床一线化疗用药,但其诱发的外周神经系统病变（Oxaliplatin-induced peripheral neuropathy,OIPN）严重影响肿瘤患者的化疗进程及生存质量。超过四分之三的癌症患者在接受奥沙利铂相关化疗方案后均发生了外周神经系统病变,并且大多患者的外周神经病变是不可逆的。令人遗憾的是,迄今临床依旧缺乏针对OIPN的有效治疗方案。目前可用于治疗OIPN的药
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奥沙利铂是治疗结直肠癌的临床一线化疗用药,但其诱发的外周神经系统病变（Oxaliplatin-induced peripheral neuropathy,OIPN）严重影响肿瘤患者的化疗进程及生存质量。超过四分之三的癌症患者在接受奥沙利铂相关化疗方案后均发生了外周神经系统病变,并且大多患者的外周神经病变是不可逆的。令人遗憾的是,迄今临床依旧缺乏针对OIPN的有效治疗方案。目前可用于治疗OIPN的药物均存在疗效不佳和明显的毒副反应等问题。OIPN临床常表现出肢体麻木、疼痛或感觉异常、无力、刺痛等症状,这与中医理论中“血痹”的描述较为相似相似。黄芪桂枝五物汤是《金匮要略》中治疗“血痹”的经典方剂。我们前期研究发现黄芪桂枝五物汤在不影响奥沙利铂化疗效果的基础上,显著降低了奥沙利铂神经毒性的发生率,初步完成了黄芪桂枝五物汤对化疗所致周围神经毒性的药效研究。本课题采用奥沙利铂致急慢性神经毒性小鼠模型,进一步开展了黄芪桂枝五物汤治疗OIPN的疗效研究;又利用ND7/23细胞构建奥沙利铂诱导的神经元损伤模型,从体外水平对黄芪桂枝五物汤直接作用于神经元细胞的保护机制进行探索;最后通过构建奥沙利铂致神经毒性小鼠模型和生物信息学的研究方法,从体内水平角度对黄芪桂枝五物汤通过调节体内肠道菌群稳态间接治疗OIPN的机制进行了探索。研究结果表明:1、黄芪桂枝五物汤显著抑制了小鼠冷痛阈值和机械痛阈值的下降,促进了神经生长因子的分泌,抑制了背根神经节神经元细胞的细胞核固缩及偏心核和多核仁比例的增加,发挥了抗奥沙利铂诱导的神经毒性的作用;2、体外研究表明,黄芪桂枝五物汤中的黄芪皂苷Ⅱ、芍药苷、桂皮醛和6-姜酚四种成分均可以显著调节背根神经节神经元细胞中的G蛋白偶联受体相关通路和离子通道相关功能基因的表达起到保护奥沙利铂神经元损伤模型的作用;3、黄芪桂枝五物汤可以通过调控肠道菌群稳态,有效预防奥沙利铂导致的外周神经病变,缓解奥沙利铂诱发的神经疼痛,肠道中的Akkermansia muciniphila参与了黄芪桂枝五汤对OIPN的保护作用,更深入的机制有待进一步探讨。本研究的特色和创新之处:1、验证黄芪桂枝五物汤对奥沙利铂致急慢性神经毒性模型小鼠均有保护作用;2、发现黄芪桂枝五物汤可能通过影响神经元内疼痛相关离子通道改善疼痛症状;3、发现肠道中的Akkermansia muciniphila在OIPN中的作用,并提示黄芪桂枝五物汤可以通过调节肠道菌群改善OIPN的新机制。本课题将为临床OIPN治疗提供可供参考的方法,为中药治疗OIPN提供新方向。
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