论文部分内容阅读
β-环糊精（β-Cyclodextrin,β-CD）及环境响应性聚合物具有各自独特的结构与性质,其在医药研究领域中的重要应用得到了广泛的认知。如果将具有包合功能的β-CD结构单元和环境响应性聚合物结合起来制备出新的产品,无疑会交织和扩展各组分的原有的功能,或许是在制备智能聚合物方面一次新的突破与尝试。本文的基本思想是尝试通过相应的分子设计将具有“分子包合能力”的β-CD结构单元与具有“环境响应性”的分子结构单元通过不同的结合方式纳入到聚合物分子链中,制备出具有不同结构特征及性能,同时,又具有分子包合功能及环境响应性的新型聚合物。对其结构与性能的关系以及作为药物控制释放载体的应用进行初步的探讨。本文的主要特色及创新之处包括以下几个方面:首先,在探讨β-环糊精聚合物（β-Cyclodextrin polymer,β-CDP）反应机理的基础上,通过调节β-CD与交联剂的配比对β-CDP的交联度进行控制,制得5种具有不同交联度的水溶性β-CDP。通过IR光谱、DSC图谱、粉末X-射线衍射及13C-NMR核磁共振对其结构进行了分析。结果表明β-CDP为是以β-CD为基本单元的大分子化合物,其分子排列呈连续无规则网络结构,表现为无定形状态。β-CDP仍具有β-CD的空穴结构。β-CDP与β-CD相比溶解度明显改善。当用β-CDP作为药物载体时,由于不同交联度的β-CDP中β-CD的含量不同,因此,其对药物的包合能力和释放性质均不同,结果表明随着β-CDP交联度的增大,载药量减少;累计释放率增大,证实了β-CDP的交联度是决定其药物的载入量与释放量的主要因素之一。其次,通过聚合物分子设计,采用顺丁稀二酸酐（Maleic Anhydride,MAH）对β-CD进行改性,制备出活性单体（MAH-β-CD）,通过MAH-β-CD与丙烯酸接枝共聚制备出既有包合性能又具有pH响应双重性质的Poly（β-CD-g-AAc）系列水凝胶。该系列水凝胶具有明显的pH响应性,在碱性环境中具有较好的溶胀性,而在酸性环境中溶胀性较差。在pH值4.5～5.5间溶胀率出现突跃。系列水凝胶的组成对平衡溶胀率有重要影响,当水凝胶中β-CD的含量较少时,表现出较大的溶胀及消溶胀率。以酮洛芬为模型药物分子,考察药物凝胶复合物的体外释放特征,结果表明,药物从Poly（β-CD-g-AAc）水凝胶中的释放具有pH依赖性,载药水凝胶在pH1.2释放液中缓慢释放;而在pH 7.4释放液中快速释放。此外,药物从Poly（β-CD-g-AAc）水凝胶中的释放效率依赖于水凝胶的组成,其中水凝胶中β-CD单体的含量越高,药物释放量越大。第三,率先尝试利用互穿网络（Interpenetrating Polymer Networks,IPN）技术制备β-CD修饰的正相Poly（β-CD-g-AAc）/PAAm水凝胶,FTIR和DSC结果表明该水凝胶中的Poly（β-CD-g-AAc）链与PAAm链之间形成氢键相互作用,具有某种程度的相容性。在水凝胶中引入β-CD后其相转变温度略有升高。所以,β-CD的引入在不影响其温度响应性的基础上可有效地调节水凝胶的最高临界溶解温度（Upper Critical Solution Temperature,UCST）。当温度在25℃和37℃间交替变化时,该水凝胶表现出快速的温度变化响应性。以布洛芬为模型分子,考察Poly（β-CD-g-AAc）/PAAm水凝胶作为药物载体时的体外药物释放特征,结果表明,在25℃（T<UCST）Poly（β-CD-g-AAc）/PAAm水凝胶的释药量明显低于37℃（T>UCST）,释药行为有很强的温度依赖性。Poly（β-CD-g-AAc）/PAAm水凝胶中β-CD独特的包合作用具有很好的药物驻留效果,释放过程中药物浓度的变化波动小,对药物的释放有更好的效果。第四,初步药效学研究中,首先,选用酮洛芬（Ketoprofen,KP）为模型药物,制成KP/Poly（β-CD-g-AAc）凝胶复合物,并与KP/β-CD包合物进行对比研究。结果表明,给与相同剂量的KP/Poly（β-CD-g-AAc）凝胶复合物与KP/β-CD包合物,大鼠口服后的AUC和Cmax相比没有显著差异,但是KP/Poly（β-CD-g-AAc）凝胶复合物的吸收半衰期t1/2及tmax均比KP/β-CD包合物大,表现出一定的缓释特征,表明KP/Poly（β-CD-g-AAc）凝胶复合物,能将血药浓度平稳维持在有效水平,有利于保障用药的安全性和有效性。此外,KP/Poly（β-CD-g-AAc）凝胶复合物和KP/PBS溶液比较,Poly（β-CD-g-AAc）凝胶复合物的Cmax显著降低,tmax显著延长,以KP/Poly（β-CD-g-AAc）凝胶复合物与KP/PBS溶液的AUC0→∞求得的相对生物利用度Fr为101.88±5.35,表明在KP/Poly（β-CD-g-AAc）凝胶复合物中,虽然改变药物分子的存在状态但并没有影响药物的有效吸收。其次,选用胰岛素为模型药物,制成胰岛素Poly（β-CD-g-AAc）/PAAm凝胶复合物,进行大鼠皮下植入实验。结果表明,将胰岛素分子包埋在Poly（β-CD-g-AAc）/PAAm凝胶中,减少了胰岛素与蛋白酶接触的机会,从而抑制蛋白酶对胰岛素的解离作用。胰岛素Poly（β-CD-g-AAc）/PAAm凝胶复合物的降血糖作用平稳、缓慢、持续时间长。在Poly（β-CD-g-AAc）/PAAm凝胶复合物植入部位进行局部物理升温刺激,与在正常体温时相比,大鼠血糖浓度明显降低,表明胰岛素Poly（β-CD-g-AAc）/PAAm凝胶复合物的释药具有明显的温度依赖性,可通过控制外部温度调节体内药物的释放。