药物分子要产生药效,常需要药物和靶标有较强的相互作用。相比基于生化实验的药物靶标作用识别方法,基于计算模拟的药物靶标作用预测方法由于成本低和效率高等优点而备受关注。开发药物-靶标作用的预测方法既能促进药物潜在作用靶标的识别,又能加快苗头化合物的发现,有巨大的实际应用价值。随着大数据时代的到来,人工智能技术正被用于从大规模的生物医药数据集中挖掘药物-靶标作用的一般规律,特别是新兴的图神经网络框架。由于其能处理小分子、口袋等不规则的数据结构,且有强大的特征提取能力,为开发新的药物-靶标作用算法提供了重要的技术支撑,在药物设计学中显示出广阔的应用前景。本论文围绕基于图神经网络的药物-靶标作用这一主题开展相关研究。本论文先综述了图神经网络在药物-靶标相互作用的理论研究中的应用（第1章）,随后分别从转录组（第2章）和蛋白-配体结合构象（第3章）两个角度,利用图卷积神经网络框架,对药物-靶标作用进行了研究。基于基因表达谱的药物靶标预测算法研究从细胞转录组学和RNA生物学的角度探索化合物的潜在作用靶点。虽然化合物微扰谱和基因敲降谱蕴含了丰富的药物-靶标作用信息,但是不同条件下生物网络的复杂变化增大了从高维度、高噪声的基因表达谱中挖掘药物-靶标作用的难度。为了解决这些问题,此项工作借鉴了对比学习和度量学习的思想,设计了名为孪生谱图卷积网络的架构,将不同条件下的生物网络信息整合到深度学习模型中,以识别药物的作用靶点。传统的机器学习方法通常依靠精心设计的描述符来描述蛋白-蛋白作用网络的局部结构,而该模型可以更系统地考虑生物网络中节点之间的相互作用。此外,该模型能去除基因表达谱中的噪音,来恢复化合物微扰谱和基因敲降谱之间的隐藏相关。因此,在基准数据集上,与之前的方法（如CMap和基于随机森林的方法）相比,该模型实现了更高的靶标预测准确度。进一步,我们对该模型进行了实验验证,尝试用该模型解决实际的靶标发现和药物筛选问题。在第一种应用场景中,我们建立了以化合物为中心的靶标预测流程,并以预测奈非那韦的潜在宿主靶标为具体研究案例。实验结果成功地验证了亲环蛋白A是奈非那韦的作用靶点;在第二种应用场景中,我们建立了以靶标为中心的药物筛选流程,并以筛选外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1的抑制剂为具体研究案例对象。实验成功地发现并确证了老药甲氨蝶呤是一种新骨架的核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1抑制剂。总体而言,基于孪生谱图卷积网络模型搭建的以化合物为中心的流程和以靶标为中心的流程,能用于推断药物的作用靶点和发现特定靶点的化合物。基于原子对势的药物-靶标相互作用算法研究工作是从蛋白-配体结合构象的角度来探索新靶标体系的虚拟筛选策略。蛋白质三维结构数据库蕴含了大规模的非键相互作用数据,图神经网络可以被用于从中学习分子间相互作用。我们收集了蛋白质三维结构数据库中的蛋白-配体复合物结构,并构建了一个较大的无偏数据集,来丰富已有的打分函数数据集。随后,在本课题组开发的名为Attentive FP的图卷积神经网络基础上,我们提出了一种基于物理原子对势进行节点特征汇聚的图神经网络模型,进而开发了一种新颖的名为Graph Potential的打分函数算法。传统机器学习的方法常常使用基于物理的能量项、基于知识的势函数、基于统计的原子对出现频率、表面积变化等描述符来刻画蛋白-配体作用。而Graph Potential主要通过基于物理的唯象原子对势来描述蛋白-配体作用,该方法能考虑更为广泛的蛋白-配体相互作用类型。此外,交叉筛选诱饵的引入使得Graph Potential能主动去学习蛋白-配体结合构象中的作用模式,而非仅仅记忆配体的拓扑结构。因此,基准数据集上的测试结果表明Graph Potential的筛选能力优于常用的Glide Score-SP和其他机器学习算法,达到了目前较优的水平。Graph Potential将物理先验融入到深度学习模型中,是一种改进打分函数模型泛化能力的有前景的方法。总体而言,本论文应用新兴的图神经网络技术,从转录组和蛋白-配体结合构象两个角度,对药物-靶标作用这个药物设计学的关键问题进行研究。结果表明,图神经网络由于其强大的表示学习能力,能透过不规则且高维的生物医药数据,学习到药物-靶标作用的规律。