肝癌中视黄酸受体β/γ的调控机制及靶向治疗研究

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视黄酸受体(RAR)是细胞内与视黄酸(RA)分子直接结合的一类核受体家族成员,在亚型分类上,RAR包含α、β、γ这3种蛋白亚型。作用机制上,配体RA的刺激不仅能够使RAR通过转录调控(基因型)方式调节RA靶基因表达,其中涉及RAR蛋白的磷酸化和共调节因子的调控。此外,配体RA非依赖的RAR非基因型作用也能够直接参与细胞信号通路的活性调节,并参与多种生物学功能的调控,因而让RA信号转导通路变得错综复杂。围绕视黄酸受体RARβ和RARγ这两个核受体蛋白分子,我们主要在肝癌中开展了以下两方面的研究工作:(1)在肝癌中,通过一系列实验研究发现,肝癌组织标本中存在GSK-3β高表达,RARβ低表达的现象,二者之间存在显著的负相关性。肝癌中GSK-3β的高表达预示着肝癌患者的不良预后。值得注意的是,肝癌组织中GSK-3β与β-catenin的表达之间并无必然的联系。机制研究发现,GSK-3β通过与RARβ的上游调控因子RXRα发生相互作用来诱导其磷酸化,而磷酸化的RXRα丧失了其与RARα异源二聚体化的能力,最终导致RARβ的转录抑制和表达的沉默。细胞水平和动物体内的实验结果均表明,GSK-3β可以促进肝癌细胞的生长和增殖,研究还考察了GSK-3β与RARβ参与临床药物索拉菲尼的药物抵抗的调控作用,并提出了一项克服索拉菲尼药物抵抗的治疗策略。(2)同样在肝癌中,研究考察了视黄酸受体RARγ靶向的小分子AHPN及类似物ADA参与核受体Nur77表达和功能的调控机制。结果发现,AHPN及类似物的凋亡作用依赖于Nur77线粒体凋亡途径,但在作用机制上,AHPN既可以通过RARy依赖的方式,也可以通过JNK依赖的方式来诱导Nur77的线粒体转位。研究结果表明,AHPN及类似物通过JNK和RARγ两条平行途径,在Nur77线粒体转运的非基因型作用介导下,诱导肝癌细胞凋亡的分子机制。研究揭示了 Nur77线粒体凋亡途径的一种新型调控网络,其中涉及RARγ在内的众多调节因子参与,这些调节分子有可能作为肝癌治疗药物开发的潜在靶标。
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