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9-硝基-20（S）-喜树碱（9-nitro-20（S）-camptothecin,9-NC）是一种广谱抗肿瘤药物,对卵巢癌、直肠癌和白血病等多种恶性实体肿瘤均有疗效,但其化学稳定性差,见光易分解,水中溶解性差,口服生物利用度低,限制了其临床应用。为了降低抗肿瘤药物9-NC的毒副作用,提高其化学稳定性,充分发挥其抗肿瘤功效,用于9-NC的注射给药,本研究依据肿瘤组织特殊的微环境,设计了一种具有酶敏感和核靶向的双功能聚合物胶束。将白杨素（Chrysin,CHR）作为π缀合部分固定在核定位信号肽-聚己内酯（TAT-PCL）两亲聚合物的PCL疏水末端,与组织蛋白酶B敏感肽（序列:ALAL）结合,然后连接透明质酸（Hyaluronic acid,HA）,最终得到两亲性聚合物CHR-PCL-TAT-ALAL-HA（HATPC）。在此药物递送系统中,HA通过CD44受体介导的内吞作用作为肿瘤的主动靶向,由于组织蛋白酶B在肿瘤细胞溶酶体中过量表达,在溶酶体中可以特异性切断ALAL肽,暴露大量裸露的氨基,从而产生“质子海绵”效应,导致溶酶体逃逸的发生,同时以二级聚合物胶束的形式通过暴露的核定位信号肽TAT产生核靶向作用,携带药物进入肿瘤细胞核,从而提高其靶向抗肿瘤的能力,以期保护药物的抗肿瘤功效,并能够特异性杀死肿瘤细胞,降低药物本身的毒副作用。通过核磁共振氢谱（1H-NMR）、质谱（ESI-MS）及凝胶渗透色谱（GPC）对聚合物材料及其中间产物的结构进行鉴定;采用透析法将双功能两亲聚合物HATPC与9-NC通过自组装获得球形的9-NC胶束,采用紫外分光光度计测定其包封率和载药量,用激光粒度仪和透射电镜对其粒径、电位和形态进行了表征;通过材料毒性实验、溶血性实验和H&E染色切片实验考察了胶束的安全性;对聚合物胶束的稳定性、体外释放特性、SKOV3细胞摄取情况及体内外抗肿瘤效果进行了系统的研究。1H-NMR和ESI-MS结果表明合成了聚合物材料中间产物,并且根据积分计算,连接的PCL嵌段分子量为2k,GPC图谱显示终产物的分子量为10140,表明成功合成了酶敏感和核靶向的双功能聚合物材料;胶束粒径均匀（121.6±5.7nm）,形态分布良好（PDI=0.256）和负表面电荷（-23.2±0.5 mV）,在血液循环中稳定,包封率和载药量分别为85.09±2.93%、12.92±0.88%;利用动态光散射（DLS）检测到在模拟肿瘤细胞溶酶体环境下,HATPC胶束显示出两个粒径峰,且粒径明显减小,证实了9-NC/HATPC胶束的酶敏感性;通过共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）分析了胶束的核靶向性,结果显示,与游离9-NC和传统的聚合胶束mPEG2k-PCL2k相比,9-NC/HATPC胶束能够增强药物在肿瘤细胞核中的聚集,因此这些胶束在体外和体内均对SKOV3肿瘤细胞表现出增强的细胞毒性,细胞毒性实验测得9-NC/HATPC胶束的IC50为0.03μg/mL,流式细胞仪检测细胞凋亡率为58.5%,且在给荷瘤小鼠注射胶束后,其肿瘤得到了有效控制。此外本课题对胶束的安全性进行了多方面的考察,材料毒性实验、溶血性实验和H&E染色切片实验均证实此药物递送系统的生物安全性良好,降低了药物对正常组织器官的毒副作用,且未发生溶血,聚合物材料浓度为0.8 mg/m L时,溶血率为0.133%。本研究建立的酶敏感和核靶向的双重功能药物递送系统（HATPC）成功地将9-NC递送到肿瘤细胞核,提高了其抗肿瘤效果,为此类核靶向递送体系的构建提供了依据。