【摘 要】
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研究背景:支气管哮喘是由多种炎性细胞（嗜酸性粒细胞、中性粒细胞）、吞噬细胞（树突状细胞、巨噬细胞）、气道上皮细胞（杯状细胞、棒状细胞、肺神经内分泌细胞等）和免疫细胞（T淋巴细胞、肥大细胞）等细胞及分泌的细胞因子共同参与的下呼吸道异质性疾病,以慢性气道炎症为基本病理过程形成气道重塑和气道高反应。它的发病率逐年上升,已然成为影响人类生活的严重公共卫生问题。在目前的治疗策略中,吸入糖皮质激素和支气管扩张
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研究背景:支气管哮喘是由多种炎性细胞（嗜酸性粒细胞、中性粒细胞）、吞噬细胞（树突状细胞、巨噬细胞）、气道上皮细胞（杯状细胞、棒状细胞、肺神经内分泌细胞等）和免疫细胞（T淋巴细胞、肥大细胞）等细胞及分泌的细胞因子共同参与的下呼吸道异质性疾病,以慢性气道炎症为基本病理过程形成气道重塑和气道高反应。它的发病率逐年上升,已然成为影响人类生活的严重公共卫生问题。在目前的治疗策略中,吸入糖皮质激素和支气管扩张剂依然是哮喘的主要治疗药物,但仍有少数病人对目前治疗药物不敏感,症状得不到很好的控制。近年来,很多研究表明过敏原引起的内质网应激在哮喘的病理生理过程中发挥着重要作用。其中,内质网应激相关蛋白CHOP表达升高可引起细胞凋亡、XBP1可诱导炎症因子和粘液分泌相关因子的产生、GRP78和ATF6α可进一步增加内质网应激相关蛋白的转录等。在我们之前的研究已证实,CpG-ODN能够减轻过敏性气道炎症的发生。但是CpGODN在过敏性哮喘的治疗中发挥保护性作用是否是通过调控内质网应激实现的呢?研究目的:本文通过使用过敏原卵清蛋白（Ovalbumin,OVA）致敏并激发小鼠诱导过敏性气道炎症动物模型及卵清蛋白刺激RAW264.7细胞建立细胞模型,探究CpG-ODN对治疗过敏性气道炎症的保护性作用及其具体分子调控机制。研究方法:将同一批次5周龄大小的雌性C57BL/6J小鼠随机分组。第一部分包括对照组、OVA组、CpG-ODN（30μg/小鼠）组、OVA+CpG-ODN组;第二部分包括OVA组、OVA+SP600125（30 mg/kg）组、OVA+CpG-ODN组、OVA+SP600125+CpGODN组。在体外实验中,将状态良好的RAW264.7细胞分为两部分,第一部分包括对照组、OVA组,OVA+1.5μM CpG-ODN组,OVA+5μM CpG-ODN组;第二部分包括OVA组、OVA+10μM SP600125组、OVA+1.5μM CpG-ODN组、OVA+10μM SP600125+1.5μM CpG-ODN组。血细胞计数板被用来计算肺泡灌洗液中总的细胞数,瑞氏-吉姆萨染色法被用来对肺泡灌洗液细胞染色,并进行细胞的分类计数;用苏木精-伊红（H＆E）染色评估气道周围炎症细胞浸润情况;糖原（PAS）染色法被用于检测气道中杯状细胞增生和黏液分泌情况;用Western Blot法检测IL-4、IL-5、IL-13、JNK、p-JNK、CHOP、XBP1、ATF6α和GRP78等蛋白相对表达水平;免疫荧光法被用于检测RAW264.7细胞中CHOP、XBP1、ATF6α和GRP78蛋白的表达;用免疫组织化学法检测肺组织中巨噬细胞浸润情况。研究结果:和对照组相比,OVA致敏激发后可见模型组小鼠气道中杯状细胞明显增生且黏液高分泌,气道周围有大量炎症细胞浸润,同时IL-4、IL-5和IL-13的表达水平明显升高。但是,给予CpG-ODN预处理后显著减轻了上述炎症改变。同时,OVA刺激显著诱导了肺组织中内质网应激蛋白CHOP、XBP1、ATF6α和GRP78的表达,并伴有磷酸化JNK表达水平的升高。有趣的是,CpG-ODN预处理明显抑制了这些蛋白的升高。此外,单独应用JNK的特异性抑制剂SP600125,和CpG-ODN一样,也减轻了过敏性气道炎症和内质网应激水平,但是同时给予SP600125和CpG-ODN预处理并没有协同效应。在体外细胞实验中,我们发现在OVA刺激的RAW264.7细胞中,内质网应激水平明显升高,而CpG-ODN预处理可通过抑制JNK的磷酸化来减轻内质网应激。研究结论:我们的研究表明,CpG-ODN可以减轻OVA诱导的过敏性气道炎症,并且其可能作用机制是通过抑制JNK调节的内质网应激来实现的。我们的研究为CpGODN作为过敏性气道炎症的辅助治疗提供了进一步的理论依据。
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