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目的:现今,糖尿病与神经退行性疾病之间的关系日益受到关注。GLP-1类似物目前主要是用于2型糖尿病的治疗,其神经保护作用也逐渐受到广泛关注。本文探讨胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物艾塞那肽(Exenatide)对链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)所诱导的糖尿病大鼠相关认知功能障碍的改善作用及其可能的机制。方法:将健康的雄性SD大鼠适应性喂养1周后,随机分成正常对照组(NC组)和糖尿病模型组。糖尿病模型组采用高脂高糖饲料喂养4周后,腹腔注射小剂量的STZ(30mg/kg)建立糖尿病模型,正常对照组给予腹腔注射相应剂量的柠檬酸钠缓冲液。腹腔注射STZ 3天后检测大鼠尾静脉随机血糖,血糖值≥16.7mmol/l者,视为造模成功。将造模成功的SD大鼠随机分成糖尿病组(DM组)及Exenatide干预组(Ex+DM组),Ex+DM组的大鼠皮下注射Exenatide(3μg/kg,bid),DM组给予皮下注射生理盐水对照,连续干预16周,给药期间观察大鼠摄食、饮水情况,每周测一次体重和血糖。给药结束后,应用Morris水迷宫检测大鼠的认知功能;采血检测大鼠的血糖、血脂情况;每组取部分大鼠用4%多聚甲醛灌注后取海马组织行光镜和电镜检查,观察大鼠海马的形态学变化。剩余大鼠新鲜海马组织于-80℃超低温冰箱保存,Western Blot法测定磷酸化tau蛋白p-tau(s202)、p-tau(s396)等蛋白的表达水平;测定氧化应激相关指标丙二醛(Malondialdehyde,MDA)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione peroxidase,GSH-PX)以进行机制探讨。结果:1实验过程中,可观察到DM组大鼠的摄食量、饮水量较NC组多,Ex+DM组在给药期间,其摄食量、饮水量较DM组大鼠少,Exenatide干预16周后Ex+DM组体重较NC组、DM组减轻(P<0.05)。2 Morris水迷宫实验结果显示与NC组相比,DM组大鼠逃避潜伏期明显延长(P<0.05),穿过原平台位置的次数明显减少(P<0.05),而给予Exenatide干预的Ex+DM组与DM组相比则有明显改善(P<0.05);3大鼠血糖、血脂检查结果:DM组、Ex+DM组血糖均显著高于NC组(P<0.05);胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)在DM组中均高于NC组与Ex+DM组,差异有统计学意义(P<0.05)。4各组大鼠海马HE染色及电镜结果:光镜和电镜结果显示DM组大鼠海马组织结构出现异常,而Ex+DM组大鼠中海马结构异常情况得到一定的改善。5海马组织磷酸化tau蛋白测定结果显示,与NC组相比,DM组p-tau(s202)及p-tau(s396)蛋白的表达量明显增多(P<0.05);给予Exenatide干预的Ex+DM组与DM组相比则磷酸化tau蛋白明显降低(P<0.05)。6海马组织氧化应激结果显示:与NC组相比,DM组MDA含量显著增高,SOD及GSH-PX活性显著降低(P<0.05);与DM组相比,Ex+DM组MDA含量显著减少,SOD及GSH-PX活性显著增高(P<0.05)结论:GLP-1类似物Exenatide能够改善糖尿病大鼠的认知功能障碍,其改善作用可能与其对海马组织中氧化应激的影响有关。