近年来,天然蒽醌类化合物的毒副作用报道越来越多,如大黄素、大黄酸、大黄酚、芦荟大黄素等作为天然蒽醌衍生物,广泛存在于大黄、何首乌、决明子等中药,目前关于何首乌、大黄致肝毒性的因素主要归因于这些蒽醌类成分。蒽醌类化合物虽具有广泛的药理活性但也具有潜在的肝、肾毒性等多种毒副作用,特别是高剂量和长期使用时。因此,临床上使用这些药物时存在一定的安全风险。橙黄决明素作为决明子特有的蒽醌类活性成分,具有抗过敏、抗炎、抗高血脂、抗骨质疏松、抗高血压等多种生物学特性,迄今为止,关于其安全性尚无文献报道。因此,本研究围绕橙黄决明素的安全性开展了相关工作,分为以下五个部分。第一,研究了橙黄决明素对大鼠血清代谢组学影响。本研究主要目的是探讨了橙黄决明素对雄性Sprague-Dawley大鼠的肝毒性。将动物随机分为对照组,不同剂量的橙黄决明素组:低剂量组（4 mg/kg）、中剂量组（40 mg/kg）和高剂量组（200 mg/kg）,各组均连续灌胃给予橙黄决明素28天,对照组给予等量的0.5%羧甲基纤维素钠盐（CMC-Na）水溶液。随后,进行了血清生化、血液学和病理学检查,并测定了肝脏脏器系数,使用血清代谢组学方法确定可能与肝毒性相关的生物标志物。结果表明:低剂量组与对照组比较无明显统计学差异,中、高剂量组有明显肝损伤。同时,丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和碱性磷酸酶水平升高,此外,肝脏脏器系数、血液学指标也明显改变。血清代谢组学分析结果显示,橙黄决明素诱导了28种与肝损伤相关的内源性标志物,并且通过胆汁酸、脂肪酸、氨基酸和能量代谢的途径介导。第二,研究了橙黄决明素对大鼠尿液代谢组学影响。血清代谢组学结果发现橙黄决明素致大鼠肝毒性呈剂量依赖性。最后一次给药后,收集大鼠24小时尿液,采用超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱（UPLC-QTOF/MS）对橙黄决明素组和对照组进行了尿液代谢组学分析。结果表明:23种代谢物被鉴定为潜在的生物标志物,其中10种被上调,包括黄嘌呤、马尿酸、5-L-谷氨酰胺基-牛磺酸等;其他13个生物标志物下调,包括胸腺嘧啶核苷、3-甲基二氧吲哚、胆酸等。这些显著变化的生物标志物提示,嘌呤代谢、牛磺酸和次牛磺酸代谢、初级胆汁酸生物合成、嘧啶代谢和色氨酸代谢在橙黄决明素对大鼠肝毒性中起重要作用。第三,研究了橙黄决明素对大鼠肝脏蛋白质组学影响。为了更深入地了解参与橙黄决明素肝毒性机制相关的差异蛋白表达情况,基于前期实验结果,橙黄决明素高剂量组肝毒性最为严重,所以选取对照组与橙黄决明素高剂量组的大鼠肝脏进行了非靶标定量蛋白质组学研究。结果表明:橙黄决明素高剂量组显著抑制了CYPs、SULTs等酶表达,诱导了UGTs、GSTs等酶表达,涉及了药物代谢、炎症因子调节、胆汁分泌、脂肪酸代谢等多种通路,为橙黄决明素在体内代谢以及内源性代谢物的紊乱原因提供了依据。第四,研究了橙黄决明素对大鼠肠道菌群组学的影响。基于第一、二部分结果,代谢组学鉴定的部分内源性代谢物与肠道菌群代谢相关,且胆汁酸调节的微生物修饰是微生物与宿主相互作用的重要机制,不仅影响肝脏疾病,而且影响其他器官和代谢途径。基于16S r RNA高通量测序技术,对橙黄决明素诱导小鼠肝损伤的肠道菌群进行了研究。结果表明:橙黄决明素扰乱了肠道菌群的原有结构,使小鼠肠道菌群多样性显著降低,拟杆菌门（Bacteroidetes）相对丰度逐渐降低,而厚壁菌门（Firmicutes）、变形菌门（Proteobacteria）、软壁菌门（Tenericutes）、放线菌门（Actinobacteria）和疣微菌门（Verrucomicrobia）相对丰度逐渐增加,这可能是其致肝毒性机制之一。第五,研究了橙黄决明素在大鼠体内的代谢途径和产物。基于第三部分蛋白质组学的结果,橙黄决明素可以显著影响药物代谢过程,本研究目的是在正常和致肝损伤大鼠体内探索橙黄决明素的代谢途径,寻找其特异性的代谢产物。通过使用超高效液相色谱结合四极杆飞行时间质谱（UPLC-QTOF/MS）和MetabolynxTM分析软件,考察连续灌胃给予橙黄决明素（4和200 mg/kg）28天后大鼠体内药物的代谢途径。结果表明:共检测到39种代谢产物,其中3种经标准品鉴定。在正常大鼠体内,橙黄决明素的主要代谢途径为葡萄糖醛酸化和硫酸化;而在致肝损伤大鼠体内,观察到去甲基化、脱羟化和还原作用,认为这是橙黄决明素致肝损伤大鼠中特有的代谢途径。以上研究表明,橙黄决明素以剂量依赖性的方式诱导肝毒性,并且通过改变代谢酶以及肠道菌群介导药物和内源性生物标志物代谢,特别是给药过程中胆汁酸代谢与药物代谢酶的变化值得更多的关注。本论文首次将橙黄决明素的毒性与代谢组学、蛋白组学、肠道菌群相结合,对其安全性和潜在肝毒性进行了研究,为橙黄决明素引起肝损伤的机制提供了线索,此外,本研究有助于阐明其他蒽醌类化合物的代谢特征。