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背景和目的:肾脏微血管异常和慢性缺氧在糖尿病肾病发生发展中起重要作用,且与肾脏炎症反应密切相关。前期研究显示Angiopoietin-1(Ang-1,与血管生成、成熟稳定相关的因子)和L-mimosine(L-mim,缺氧诱导因子降解抑制剂)可改善糖尿病肾脏血管生成和缺氧相关因子异常表达从而缓解糖尿病肾脏病变,但是否影响其炎症状态和纤维化程度尚不清楚。本研究旨在评估Ang-1和L-mim对糖尿病肾脏炎症及纤维化指标的影响,丰富其改善糖尿病肾脏病变的依据。方法:构建Ang-1腺病毒表达载体(Ad-Ang-1)。使用链脲佐菌素(STZ)腹腔注射诱导构建SD大鼠糖尿病模型。设置正常对照组(N组)、糖尿病组(D组)、空白载体组(K组)、Ang-1组(A组)、L-mim组(L组)及Ang-1+L-mim组(AL组)。成模8周后:A组经阴茎静脉注射Ad-Ang-1(3×108 pfu/只),L组予隔日腹腔注射L-mim(50mg/kg),AL组按上述方法与剂量联合注射Ad-Ang-1与L-mim;于12周、16周后采集相应6组SD大鼠血尿标本,观察其血糖、尿素、肌酐及24小时尿蛋白变化,并留取大鼠肾脏组织,常规染色观察肾脏病理,免疫组化检测肾脏组织中转化生长因子β1(TGF-β1)、细胞纤连蛋白(FN)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、巨噬细胞特异性表面抗原(ED-1)的表达情况,并行指标间相关分析。结果:1.血糖、24h尿蛋白:5个糖尿病模型组血糖、24h尿蛋白均明显高于N组(P<0.05),且AL、L组24h尿蛋白均低于D、A组(P<0.05)。2.血肌酐、尿素:5个糖尿病模型组血肌酐、尿素水平较N组均有不同程度升高,但3个药物干预组之间的差异无统计学意义(P>0.05),其中血肌酐水平与D组间的差异亦无统计学意义,但12周时血尿素水平较D组升高(P<0.01)。3.肾脏病理:5个糖尿病模型组较N组有不同程度的肾小球体积增大、系膜区增宽,胶原纤维增生,部分肾小管管腔、球囊扩张,小管间质炎症细胞浸润明显增多等病理变化,其中3个药物干预组病理改变相对减轻。4.免疫组化显示:(1)TGF-β1:主要表达于肾小管上皮细胞;FN:主要表达于基底膜及肾小管间质区;α-SMA:显著表达于小血管平滑肌细胞胞浆;MCP-1:主要表达于肾小管上皮细胞胞;ED-1:主要表达于肾小管间质。(2)5个糖尿病模型组肾组织TGF-β1、FN、α-SMA的表达较N组均显著上调(P<0.05),且3个药物干预组TGF-β1、FN的表达均明显低于D组(P<0.05),其中AL组表达低于A、L组(P<0.05);AL组α-SMA的表达明显低于D组(P<0.05),亦低于L组(P<0.05)。(3)5个糖尿病模型组肾组织MCP-1、ED-1的表达较N组均上调,除12周AL组MCP-1外余均有统计学差异(P<0.05),且3个药物干预组ED-1的表达均明显低于D组(P<0.01),其中AL组表达低于A、L组(P<0.01);AL组MCP-1的表达明显低于D组(P<0.01),亦低于L组(P<0.05),且在16周的表达低于A组(P<0.01)。5.相关性分析显示:TGF-β1、FN、α-SMA与MCP-1、ED-1的表达水平均呈正相关(r=0.839,P<0.01;r=0.898,P<0.01;r=0.846,P<0.01;r=0.875,P<0.01;r=0.783,P<0.01;r=0.794,P<0.01)。尿蛋白与MCP-1、ED-1表达水平呈正相关(r=0.538,P<0.01;r=0.570,P<0.01),与TGF-β1、FN亦呈正相关(r=0.407,P<0.01;r=0.326,P<0.05)。结论:1.Angiopoietin-1和L-mimosine均可降低1型糖尿病大鼠肾脏炎症因子的表达以及纤维化程度。2.Angiopoietin-1和L-mimosine联用对1型糖尿病大鼠肾脏炎症反应及纤维化程度的改善作用可能优于单用。