房颤是一种以心房快速而不规则激动为特征的心律失常,在临床上也是持续性心律失常中最为常见的一种。房颤会提升心衰和血栓性脑卒中的发病风险,对公众健康威胁极大。房颤的发病机制十分复杂,随着分子生物学技术的发展,依靠全基因组连锁分析技术,科学家们在家族性房颤患者中找到了几个单基因的突变,明确定位了几个与单基因房颤有关的致病基因,不过这些位点仅仅能解释少部分房颤病例的发生,更多的普通房颤患者的发病可能是由多个基因,基因-基因或者基因-环境相互作用引起。近些年来,全基因组关联分析研究已成为寻找房颤这样的复杂疾病致病基因的标准程序,该分析方法通过分型数以百计的个体,每个个体五十万到一百万个单核苷酸多态标记,来确定基因组中能够提高患病风险的易感位点。在高加索人种中,科学家们已利用全基因组关联分析找到了几个房颤的易感位点,不过这些位点在非高加索人群中能否起作用,或者起多大作用仍所知不多。我的博士论文采用“病例-对照”关联分析研究策略对已知的位点进行研究,以探讨它们对中国汉族人群房颤发病风险的影响。第一项研究是关于中国汉族人群中4q25易感位点与房颤的关联分析。在中国约有一千三百万名房颤患者,但是房颤的遗传基础尚不清楚。近期一个冰岛人群中的大规模的房颤“病例—对照”全基因组关联分析（GWAS）研究发现位于4q25的一个多态rs2200733与房颤显著相关,但这个结果还需要在更多的独立群体中明确地验证。在本研究中,为评估rs2200733和房颤及缺血性脑卒中在中国大陆汉族人群中的关联,我们在中国汉族人群中收集了384名房颤患者、811名缺血性脑卒中患者以及1539名正常对照个体来检验rs2200733与两种疾病的关联性。结果发现在中国大陆汉族人群中rs2200733和房颤的发病高度相关,P值为3.7×10-11,相对优势比1.81。同时rs2200733也和低龄的缺血性脑卒中（低于60岁）发病风险关联,P值为0.01,相对优势比1.324；但rs2200733与高龄缺血性脑卒中（高于60岁）和所有缺血性脑卒中患者发病风险均不相关（P值分别为0.32和0.43）。中国大陆汉族人群中rs2200733和房颤的发病高度关联,这个结果将rs2200733与房颤的关联从高加索人群和中国香港人群拓展到了更能代表汉族人群的中国大陆人群中。第二项研究是关于中国汉族人群中16q22易感位点与房颤的关联分析研究。近来在多个高加索人群中的全基因组关联分析研究表明：位于锌指同源盒蛋白3基因（ZFHX3）内含子的两个单核苷酸多态rs2106261和rs7193343与房颤高度关联。但是,当研究者试图在一个小型的中国香港人群中验证这一结果时,他们得到了阴性结果。迄今为止该基因的多态与房颤的关联还未能在非高加索人群中得到验证。在本课题中,我们在中国汉族人群中收集了650名房颤患者、以及1447名正常对照个体来做“病例-对照”关联分析,以检验高加索人群的全基因组关联分析结果是否在其他人种中也同样显著。结果我们发现,对于SNP rs7193343,我们的关联分析结果和在中国香港人群中的结果一致：它与房颤无关联。不过,我们发现在中国大陆汉族GeneID人群中rs2106261和房颤的发病高度相关,等位基因关联P值为6.67×10^-5,相对优势比1.32；基因型关联加成模式P值为0.001,相对优势比1.29,隐性模式P值为0.00018,相对优势比1.77。当我们分析rs2106261和孤立性房颤的关联时,同样得到了显著的结果：等位基因关联P值为0.00035,相对优势比1.50;基因型关联加成模式P值为0.001相对优势比1.45,隐性模式P值为0.00043,相对优势比2.40。我们的研究结果表明ZFHX3基因的内含子SNP rs2106261能显著提升中国汉族人群心房颤动的发病风险。该研究也是第一次将16q22基因ZFHX3的多态与房颤的关联拓展到了非高加索人群之中。