【摘 要】
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目的:YG-18是基于磺酰胺查尔酮结构的新型α-葡萄糖苷酶抑制剂,经体外实验已证实其活性。为了了解YG-18在生物体内的降糖活性、潜在结合模式、急性毒性和药代动力学过程,本文以YG-18作为研究对象,探索YG-18在小鼠体内的降糖作用及潜在作用靶点,评价其安全性;并对YG-18在SD大鼠体内的药代动力学、组织分布和排泄特征进行研究。研究方法:1.降糖作用、潜在结合模式及急性经口毒性研究:降糖作用:
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目的:YG-18是基于磺酰胺查尔酮结构的新型α-葡萄糖苷酶抑制剂,经体外实验已证实其活性。为了了解YG-18在生物体内的降糖活性、潜在结合模式、急性毒性和药代动力学过程,本文以YG-18作为研究对象,探索YG-18在小鼠体内的降糖作用及潜在作用靶点,评价其安全性;并对YG-18在SD大鼠体内的药代动力学、组织分布和排泄特征进行研究。研究方法:1.降糖作用、潜在结合模式及急性经口毒性研究:降糖作用:将小鼠随机分为对照组、阿卡波糖组与YG-18(7.23 mg·kg-1)组,每组实验组平行设置两组,分别进行蔗糖负荷与葡萄糖负荷,依次检测0、0.5、1、2 h四个时间点的血糖值,并计算血糖浓度-时间曲线下面积（AUC）;潜在结合模式:利用分子对接将其与α-葡萄糖苷酶共结晶结构中的活性位点对接,预测其与α-葡萄糖苷酶的抑制方式;急性经口毒性:在灌胃给药后,观察小鼠在给药后4h、48 h和14 d内的毒性反应和存活状态,实验结束后解剖小鼠观察小鼠心、肝、脾、肺、肾、胃等13个器官的形态、颜色、质地。2.药代动力学、组织分布、排泄特征研究:药代动力学:建立利用LC-MS/MS测定SD大鼠血浆、组织和排泄物中YG-18的定量分析方法,并考察了在低剂量(2.55mg·kg-1)、中剂量(7.23 mg·kg-1)、高剂量(21.46 mg·kg-1)口服给药和尾静脉中剂量(7.23 mg·kg-1)给药后,YG-18在SD大鼠体内的药动学行为;组织分布:测定口服中剂量(7.23 mg·kg-1)后,心、肝、脾、肺、肾、胃等13个组织的药物分布情况及随时间变化规律;排泄:测定口服中剂量(7.23 mg·kg-1)后,各个时间段内尿液和粪便的累积排泄量,阐明了其在SD大鼠体内的排泄特征。结果:1.降糖作用、潜在结合模式及急性经口毒性研究:降糖作用:YG-18在7.23mg·kg-1的剂量下降低了正常小鼠蔗糖负荷后的血糖峰值（p<0.05）与2 h内血糖浓度-时间曲线下面积（AUC,p<0.001）;潜在结合模式:分子对接结果显示,YG-18可能会与酶结构中的GLN 279、ARG 315、GLU 411等氨基酸残基形成氢键;除氢键外,其可能还与ASP 69、ASP 215、GLU 277氨基酸残基形成范德华力相互作用;急性经口毒性:在OECD指导原则中极限浓度2000 mg·kg-1剂量下,小鼠14 d内除腹泻外,未出现其他毒性反应并全部存活,器官的形态、颜色、质地未有明显变化。2.药代动力学、组织分布、排泄特征研究:药代动力学:口服给药达峰时间(Tmax)值均小于0.3h,半衰期(T1/2)均小于0.5 h;Cmax（y）与给药剂量（x）之间的线性回归方程为y=0.01414x-8.279（r=0.9593）,AUC0-∞（y）与给药剂量（x）之间的线性回归方程为y=0.0269x-7.393（r=0.9545）,口服YG-18的绝对生物利用度为（62.5±19.9）%;组织分布:灌胃给药后的小肠、大肠、胃中的药物浓度明显高于其他器官,其中小肠组织浓度最高。脂肪较其他组织相比浓度相对较高,在脑中检测到极微量药物;排泄:口服给药后,在0-72 h内SD大鼠尿液中平均累积排泄率为（0.08181±0.01193）%,粪便中的平均累积排泄率为（0.006227±0.003756）%,药物以原型药物的形式从尿液排出的累积排泄量大于粪便,药物在给药12 h后,累积排泄量几乎不再增加。结论:本研究证实了YG-18是一种在体内具有较好的降糖作用的、安全性高的新型α-葡萄糖苷酶抑制剂,与α-葡萄糖苷酶的预测结合作用主要为氢键、范德华力等相互作用力;口服给药后,YG-18在大鼠体内表现为线性药代动力学,并能迅速吸收入血达到最大血药浓度,生物利用度较高;灌胃给药后,YG-18首先大量分布于消化器官,尤其是小肠,且随时间推移急剧减少,故小肠极有可能是口服给药的主要吸收部位。因YG-18进入体内后以原型药物排出的累计排泄量很少,由此推测YG-18进入生物体内后,将被转化为代谢产物而排出体外。
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