核受体是真核细胞生物体内一类非常重要的蛋白质,调控着生物体内包括细胞生长、增殖、分化、代谢、免疫反应和凋亡等在内的多种生物学过程,核受体功能紊乱是导致糖尿病、肥胖病、生殖系统疾病、炎症、心血管疾病、肿瘤等病理过程的重要因素。本论文主要探讨两种核受体RXRα和Nur77在非可控性炎症及肿瘤中的交互作用及调控机制。第一章主要研究孤儿核受体Nur77在乳腺癌中的功能及其调控机制。孤儿核受体Nur77作为核受体超家族中的成员及立早基因,参与调控众多生物学过程,在细胞因子刺激下,Nur77可以从细胞核迁移到胞浆作用于线粒体,启动细胞调亡。同时,在多种肿瘤细胞中Nur77不但高表达,还可以被TNFα、IL-6等肿瘤中高表达的细胞因子进一步诱导,促进增殖加速、克隆形成及迁移恶化。传统来看,Nur77像其他核受体一样发挥其基因型功能,然而在细胞浆中Nur77还具有调控线粒体功能和促进细胞凋亡的非基因型功能。而我们的最新研究表明,在炎症因子TNFα刺激下,Nur77可以结合其配体雷公藤红素,通过胞质移位调控线粒体功能从而参与调控炎症反应。在本研究中,我们又发现雷公藤红素可以非常有效的抑制三阴性乳腺癌细胞的生长,并且在细胞水平及PYMT乳腺癌转基因小鼠模型中我们发现Nur77对于雷公藤红素治疗乳腺癌具有非常关键的作用。事实上,我们近期已发现Nur77对于雷公藤红素发挥抗炎作用及其调控TRAF2和P62相互作用是必须的,结合本研究,我们认为Nur77作为雷公藤红素在抑制乳腺癌发生发展中高度激活的mTOR信号通路中的关键调节因子,很可能也与mTOR信号通路激活过程中和P62发生相互作用相关。因此这些发现为我们开发以Nur77为靶点,以抑制炎症的同时抑制mTOR信号通路的激活而治疗乳腺癌的低毒高效药物提供理论基础和实验依据。第二章中,我们主要研究维甲酸X受体α(RXRα)在非酒精性脂肪性肝炎中的作用及其调控机制。RXRα是配体依赖的核受体家族的重要成员,在炎症反应和代谢障碍中可能扮演着至关重要的角色。目前除了控制饮食NAFLD尚无有效的治疗手段。最近FDA刚刚批准Ocaliva(一种FXR的配体)用于治疗原发性胆汁性肝硬化,同时又加速开发了另一种FXR的配体用于治疗非酒精性脂肪性肝炎伴随的肝纤维化,这就为开发靶向核受体治疗非酒精性脂肪肝的药物带来了曙光。我们知道,RXRα主要在肝脏中表达,并且对于肝脏炎症反应具有关键的调节作用,本实验室近期研究表明,非留体类抗炎药舒林酸(Sulindac)衍生物K-80003可以以特殊的方式结合RXRα并调控RXRα的新型非基因型功能,而在本研究中,我们发现长期喂食MCD饲料的小鼠与正常对照组相比其肝脏中RXRα表达异常升高,并伴随着巨噬细胞激活及脂肪堆积现象;有趣的是,RXRα在小鼠肝脏细胞中出现明显的细胞质定位现象,并与炎症通路NF-κB的激活紧密相关。我们利用TNFα、LPS、IL-1β等炎症因子诱导的细胞炎症模型,发现细胞质定位的RXRα可与炎症信号蛋白TRAF6相互作用,激活NF-κB信号通路。更有趣的是,K-80003可通过抑制RXRα与TRAF6的相互作用,抑制炎症反应从而阻止小鼠非酒精性脂肪性肝炎的发生,而并没有像传统RXR的配体一样出现临床不良反应。因此综上所述,在非酒精性脂肪性肝炎这种慢性炎症反应的微环境中,细胞质定位的RXRα及其选择性小分子调节剂K-80003可通过调节NF-κB信号来调控炎症发生,为我们以RXRα为靶点获得和塑造高选择性的RXR调节剂,让这些配体在达到其必需的药理作用的同时减少其副作用开发治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物提供有力的理论基础和实验依据。