论文部分内容阅读
结肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，患者术后肿瘤复发、浸润和远处转移等恶性生物学行为，是其主要的死亡原因。有研究证实，CDC25B编码的是一种新的癌基因，过量CDC25B基因表达产物可造成细胞恶性转化和促进肿瘤生长。由于CDC25B与细胞有丝分裂及恶性肿瘤发生关系密切，使其已成为肿瘤生物学及抗肿瘤研究领域的研究热点。有大量研究表明，查尔酮及其衍生物具有良好的抗肿瘤作用，能够从多靶点、多途径抑制多种肿瘤细胞的生物学活性。本课题将结肠癌的生物学特性研究与查尔酮新药研究开发结合在一起，研究查尔酮化合物是否可以通过细胞周期中关键酶的调控，控制结肠癌细胞增殖等生物学行为，进而探究其治疗结肠癌，预防结肠癌复发转移的生物学效应，本研究将对开发新的抗肿瘤药物具有重要现实意义和应用价值。本研究在筛选新合成的系列查尔酮化合物对CDC25B作用基础上，又进行了对CDC25B抑制活性较好的查尔酮化合物K对人结肠癌COLO205细胞系生物学行为干预作用的研究，并对查尔酮化合物K抗结肠癌的作用机制进行了初步探讨，为该药特异性调控结肠癌细胞的生物学特性提供实验基础和理论依据。1.基于CDC25B磷酸酶抑制剂的新型查尔酮衍生物的筛选结论：在19个2，-羟基-4，-异戊烯氧基系列查尔酮衍生物中，有16个化合物对CDC25B磷酸酶有良好的抑制活性。化合物k和r对CDC25B磷酸酶抑制活性最好。化合物k对结肠癌HCT116、肺癌A549、宫颈癌HeLa细胞均有良好的增殖抑制作用。2.查尔酮化合物K对人结肠癌COLO205细胞增殖与凋亡的影响结论：查尔酮化合物K可以在体外抑制COLO205细胞的增殖，并诱导其凋亡。可以作用于Fas/FasL、bcl-2家族，活化Caspase-3，诱导凋亡发生。3.查尔酮化合物K对结肠癌COLO205细胞侵袭和转移的影响结论：查尔酮化合物K能够在体外抑制COLO205细胞的侵袭转移能力，能够下调MMP-2蛋白表达、上调TIMP-2蛋白表达而调控与侵袭转移生物学相关的信号通路的活性，从而发挥抑制侵袭转移的作用。4.查尔酮化合物K对结肠癌COLO205细胞荷瘤鼠的治疗作用结论：查尔酮化合物K治疗的小鼠可以抑制肿瘤的生长和延长生存期，其抑瘤及延长荷瘤鼠生存期效果与伊立替康基本相同。