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反义技术是近年来发展的一种全新的药物设计方法。反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASONs）是利用反义技术进行人工合成的长度为15-20个碱基的 DNA或 RNA单链片段，根据碱基互补配对原理，与特定的靶mRNA或靶 DNA结合，专一性的阻断其转录和翻译，从而达到疾病治疗的目的。反义寡核苷酸是重要的特异性调控基因表达的工具，已广泛应用于基因功能研究和药物治疗领域。在临床应用方面，主要的适应症有病毒、病菌感染，遗传疾病，癌症、肿瘤，代谢性疾病，心血管疾病等。相对于传统药物，反义寡核苷酸具有设计简单，成本低，药量小，毒副作用小等优点。但是，在临床应用中还存在一些问题：天然的寡核苷酸在血清和细胞中容易被大量存在的核酸酶降解，不稳定，且不能透过生物膜，生物利用度较低。为了解决这些问题，必须通过对核苷酸进行化学结构修饰，以增强寡核苷酸对核酸酶的稳定性和对靶基因的亲和力，改善其生物活性和药物代谢性质。 本文的研究工作主要包括以下三部分的内容： 第一部分：主要研究方向是关于2-F,4-C-MOE-araU修饰寡核苷酸的合成以及体外活性分析，取得研究成果如下：设计并合成了2-F,4-C-MOE-araU、2-F,4-C-MOE rU修饰，以2-F-阿拉伯糖为起始原料，在糖基4-位引入氧甲氧乙基基团，并通过质谱、HPLC和核磁共振氢谱等仪器对每一步单体化合物的结构进行鉴定，通过固相合成的方法合成了定点修饰的寡核苷酸链，分离纯化后进行了杂交试验， CD测试，酶稳定性等实验。杂交试验表明：2-F,4-C-MOE-araU、2-F,4-C-MOE rU修饰寡核苷酸可以与单链DNA、RNA形成稳定的双螺旋结构，且对 RNA具有高选择结合性；CD测试结果表明：2-F,4-C-MOE-araU、2-F,4-C-MOE rU修饰没有改变寡核苷酸与RNA形成的双链构象；通过对在3-末端修饰的寡核苷酸链的酶稳定性实验证明，作为寡核苷酸在血清中降解的最主要影响因素，2-F,4-C-MOE-araU修饰的寡核苷酸能显著提高对它的稳定性。 第二部分：新型核苷类化合物的设计、合成及体外抗病毒活性评价。 第三部分：简要综述了近年来新型开环核苷类似物的研究进展。