循环游离DNA组合生物标志物预测模型对SLE的诊断价值

来源 :福建医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:xiao2168644
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目的:系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)是目前最主要的致残、致死性自身免疫性疾病,肾脏是SLE最常累及的器官,狼疮性肾炎(Lupus nephritis,LN)是导致SLE患者死亡的重要原因之一。快速、准确地判断SLE患者疾病活动及肾脏损伤情况对于疾病的诊治具有重要意义。越来越多的证据表明,SLE患者的血浆循环游离DNA(Cell-free DNA,cfDNA)浓度明显高于健康人,并且其水平高低与病情活动及肾脏损伤有关。将cfDNA作为SLE的一项新的生物标志物成为许多研究的重点,然而,目前还没有一种有效的参考标准将cfDNA应用于临床。本研究通过分析SLE患者血浆cfDNA与临床特征之间的相关性,建立cfDNA与临床指标的联合模型,探索cfDNA对SLE患者病情活动及肾脏损伤的诊断价值。方法:采集127例系统性红斑狼疮患者的血浆标本,并记录采样时的病情及实验室检查结果。采用磁珠提取法进行血浆cfDNA的提取,用Qubit定量方法测定提取后的DNA浓度,用2100生物分析仪测定所提取样本的DNA片段大小及分布情况,并计算cfDNA的片段化指数。评估cfDNA的浓度、片段化指数与临床不同指标的相关性,同时探索基于cfDNA相关指标与临床信息相结合建立联合诊断模型,判断其在SLE病情活动程度、确定肾损伤的临床诊断价值。结果:1、cfDNA浓度与片段化指数呈正相关(P<0.0001,r=0.6007)。2、抗U1RNP(0.847±1.171 ng/ul vs.0.602±1.305 ng/ul,P=0.012)或抗SSA(0.923±1.527 ng/ul vs.0.514±0.732 ng/ul,P=0.024)阳性者cfDNA浓度较高,抗ds DNA(0.639±1.332 ng/ul vs.0.803±1.165 ng/ul,P=0.021)或抗核小体抗体(0.935±1.654 ng/ul vs.1.235±1.463ng/ul,P=0.039)阳性者cfDNA浓度较低,片段化指数在抗体阳性与抗体阴性者间的比较中未见明显差别(P>0.05)。3、活动期患者的cfDNA浓度(0.901±1.439 ng/ul vs.0.354±0.339 ng/ul,P=0.043)显著高于非活动期患者,在153-198bp(856.93±945.3pg/ul vs.329.45±274.39 pg/ul,P=0.005)和300-699bp(173.04±194.36 pg/ul vs.63.7±63.43 pg/ul,P=0.045)范围内,活动期SLE的cfDNA浓度也明显高于非活动期SLE。二者的片段化指数未发现差异(P=0.213),cfDNA高片段化的患者的比例在两组中无显著差别(51.1%vs.64.7%,P=0.333)。cfDNA的浓度(P=0.0337,r=-0.3009)与抗ds DNA抗体滴度呈负相关,与其他临床指标未发现相关性,片段化指数与各临床指标间均未发现相关性(P>0.05),cfDNA高片段化患者与低片段化患者的临床指标之间也无显著差异(P>0.05)。4、通过cfDNA浓度、补体C3、中性粒细胞百分比、红细胞沉降率和白蛋白建立的组合模型Active index,用来判断SLE疾病活动性的AUROC为0.9001(95%可信区间0.8131-0.9871),以0.7765为最佳截断值,灵敏度为76.5%,特异度为89.6%(P<0.0001),Active index与SLEDAI评分呈显著负相关(P<0.0001,r=-0.7031)。5、狼疮性肾炎患者的cfDNA浓度显著低于非狼疮性肾炎者(0.632±0.896 ng/ul,n=53 vs.1.309±1.945 ng/ul,n=35,P=0.015),二者的片段化指数无显著差异。6、狼疮性肾炎患者的cfDNA浓度与中性粒细胞计数呈正相关(P=0.0417,r=0.4021),与抗ds DNA抗体滴度呈负相关(P=0.0296,r=-0.4189)。中性粒细胞计数和e GFR都是影响LN患者cfDNA水平的主要因素,中性粒细胞计数对cfDNA浓度产生正向影响(β=0.601,P=0.002),e GFR(β=-0.378,P=0.041)对cfDNA浓度产生负向影响。7、使用cfDNA浓度、Ig G和血清肌酐建立的组合模型LN index,诊断活动期SLE患者肾损伤的AUROC为0.8235(95%可信区间0.6796-0.9675),以-23.7367为最佳截断值,灵敏度为76.5%,特异度为78.6%(P=0.0022),LN index与尿蛋白定量(P=0.0039,r=0.5661)、尿红细胞计数(P=0.0166,r=0.4269)及血清肌酐(P=0.0005,r=0.5915)呈正相关。结论:这些结果提示,cfDNA浓度在不同疾病状态的SLE患者中表现各异,活动期SLE相对于非活动期SLE、无肾损伤的SLE相对于狼疮性肾炎患者具有更高的cfDNA浓度。cfDNA浓度联合其他指标建立的诊断模型,对于SLE的疾病活动及肾损伤具有良好的诊断效能,并能反应病情活动及肾脏损伤的程度。通过采集外周血获得cfDNA不仅创伤小,而且能够随时进行,允许实时和动态地监测病情的变化,将其作为SLE及LN的新的生物标志物具有潜在的临床价值。
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