SDF-1及肿瘤浸润免疫细胞对乳腺癌进展的影响

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【研究背景及目的】肿瘤间质分泌SDF-1增加了肿瘤细胞的侵袭性,而甲基化沉默导致乳腺癌细胞表达SDF-1减少,与肿瘤转移相关,是患者预后差的指标。究其原因,除浓度梯度的形成,趋化肿瘤发生器官特异性远处转移外,推测外源性和自身表达SDF-1对肿瘤细胞上皮间质转化(EMT)状态可能具有不同的影响。此外,SDF-1还可趋化各种类型的免疫细胞到肿瘤微环境中,发挥促进或抑制肿瘤生长的作用。肿瘤浸润的具有抗肿瘤免疫活性的效应细胞与具有免疫抑制作用调节细胞数量的多少与比例,可能具有生存预测价值。【材料与方法】半定量RT-PCR和ELISA检测SDF-1 m RNA的表达及各种乳腺癌细胞系分泌SDF-1的水平。将乳腺癌细胞经不同浓度的SDF-1刺激和在MDA-MB-231细胞中过表达SDF-1以后,Western Blot和RT-q PCR检测细胞EMT标志物的变化情况。Transwell实验及流式细胞术检测SDF-1过表达以后MDA-MB-231细胞侵袭性和CXCR4、CXCR7受体表达水平的改变。采用免疫组织化学染色(IHC)的方法,分析119例瑞金医院接受手术治疗的原发性乳腺癌患者肿瘤细胞中SDF-1、CXCR4和CXCR7的表达情况,以及肿瘤组织周围浸润的免疫细胞,包括细胞毒性T淋巴细胞(CTL,CD8+)、调节性T淋巴细胞(Treg,Foxp3+)和处于“耗竭”状态的(PD-1+)免疫细胞的数量。统计分析各指标之间以及它们与患者的临床病理学因素和预后的关系。【结果】SDF-1的表达在生物学恶性程度更高的细胞系中明显减少。外源性SDF-1刺激使得乳腺癌细胞发生EMT改变,而自身过表达SDF-1可引起乳腺癌细胞间质上皮转化(MET),侵袭性下降。乳腺癌组织标本中,SDF-1在分化较差和三阴性的肿瘤细胞中表达较少,且与浸润免疫细胞的种类与数量无显著相关性。高复发风险患者的肿瘤组织中,PD-1+免疫细胞和Treg细胞的浸润显著增加,且PD-1+细胞数量多和CD8+/PD-1+比值低均可作为患者预后差的指标。【结论】内源性和外源性SDF-1对肿瘤细胞的EMT状态和侵袭性具有相反的作用。在乳腺癌细胞中高表达SDF-1,可作为潜在有效的治疗手段。乳腺癌的肿瘤微环境中存在多重细胞和分子免疫抑制机制。针对Treg和免疫检查点如PD-1通路等的免疫治疗在乳腺癌,尤其三阴性和晚期转移性乳腺癌中的应用值得深入探讨。
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