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背景:目前有研究人员用受试者工作特征(ROC)曲线分析和最大选择秩检验的方法来确定连续性风险因素对结局的阈值或者称截断值，这两种方法都是以获得最好的预测价值为目的的单变量分析方法。流行病学和卫生统计研究有两大重要目的:疾病预测和因果推断。基于因果关系研究界值也是有意义的，该界值不同于以往的风险阈值，它的确定应当控制混杂因素，建立在因果关系的基础上。目前在因果推断上比较高级的证据是随机对照试验和孟德尔随机化，但由于数据、推断方法、伦理等方面的原因不适合用于估计界值。靶向极大似然估计是在观测数据中进行因果效应估计的一种新兴的、极具吸引力的方法，在标准的因果推断框架下，可用于估计二元干预或暴露对结局的因果效应。
目的:本研究致力于建立一种界值分析策略，该策略主要分为三步，首先是在观察性研究中确定暴露和结局的关联关系;其次是利用孟德尔随机化分析方法确定因果关联关系;最后借助靶向极大似然估计来确定一个暴露对结局的、基于因果推断的界值。以血清尿酸(SUA)和心血管疾病(CVD)为例具体展示该策略如何确定SUA对CVD发病的界值。
CVD在全球范围内是人类死亡的首要威胁，并带来沉重的社会负担，加强政府主导下的心血管病防治工作刻不容缓。有研究表明，大约70％的心血管疾病病例和死亡归因于可改变的危险因素，控制可改变的危险因素是心血管病一级预防的重要内容和促进心血管健康的关键。在多项研究的重复性验证下，SUA被认为是CVD的危险因素，应在其一级预防中予以考虑。然而，对于高尿酸血症并没有被一致接受的截断值，美国、欧洲、日本等各地指南对其定义各有不同;更何况，大部分定义皆针对痛风提出。目前比较公认性别特异性高尿酸血症定义为，男性中SUA≥420μmol/L，女性中SUA≥360μmol/L。有研究显示，导致心血管疾病的尿酸水平和痛风大有不同，往往在较低的水平即可导致心血管风险增大。SUA还被发现与CVD的众多危险因素也存在着关系，例如代谢综合征、高血压、糖尿病、肾脏病等。SUA对CVD的界值应当控制混杂因素，建立在因果关系的基础上。
方法:本研究以SUA和CVD为例展示界值分析策略。首先是利用Cox比例风险模型探究SUA和CVD的关联关系;其次是探究SUA与CVD发生的因果关联，该项分析利用汇总数据采用了三种两样本孟德尔随机化方法;然后利用靶向极大似然估计分析估计SUA对CVD的界值;最后计算绝对净重分类指数来看新界值是否有更好的预测价值。
结果:
1.经过筛选，最终符合纳入排除标准进入靶向极大似然估计分析的参与者共计368894人，中位随访时间为8.88年。随访期间，20093人发生CVD，累积发病率为5.45％，平均随访时间为8.69年，发病密度为6.27/千人年。
2.Cox多因素回归分析显示，SUA是CVD发病的独立危险因素，HR为1.0006(95％CI:1.0003～1.0008;P＜0.001),SUA每升高1μmol/L,CVD发病风险增加0.06％;按照性别分层后，男性的HR为1.0004(95％CI:1.0001～1.0007;P=0.003)，女性的HR为1.0006(95％CI:1.0001～1.0010;P=0.01)。
3.逆方差加权的孟德尔随机化分析显示，SUA对CVD的OR值为1.093(95％CI:1.029～1.160，P=0.004)，SUA每升高60μmol/L，CVD发病风险增加9.3％;对冠心病的OR值为1.082(95％CI:1.007～1.164，P=0.033);对脑卒中的OR值为1.191(95％CI:1.055～1.345，P=0.005)。
4.按照性别分层后，男女界值差异，因此采用男女分性别的界值。对于CVD，男性界值为356μmol/L，女性为310μmol/L。
5.对于CVD，与高尿酸血症界值相比，新界值下男性绝对净重分类指数为14.23％(P＜0.001);女性绝对净重分类指数为4.61％(P＜0.001)。
结论:
1.逆方差加权的孟德尔随机化分析结果显示，SUA对CVD、冠心病、脑卒中均有因果效应，其他两种方法得到的点估计值与逆方差加权结果相近但没有统计学意义，因此认为SUA与CVD之间可能存在适度的因果效应，有必要进行更多的研究以阐明两者之间的关系。
2.为综合预防心血管病考虑，当男性SUA超过356μmol/L，女性超过310μmol/L时，开始对CVD产生有意义的因果效应。我们认为此时应该关注SUA水平及其他CVD危险因素，以降低CVD的发病风险。值得注意的是，该界值不代表干预界值，降尿酸治疗可否用于CVD预防还需更多随机对照实验研究。
3.所得界值与高尿酸血症的界值相比具有更好的CVD预测能力。
目的:本研究致力于建立一种界值分析策略，该策略主要分为三步，首先是在观察性研究中确定暴露和结局的关联关系;其次是利用孟德尔随机化分析方法确定因果关联关系;最后借助靶向极大似然估计来确定一个暴露对结局的、基于因果推断的界值。以血清尿酸(SUA)和心血管疾病(CVD)为例具体展示该策略如何确定SUA对CVD发病的界值。
CVD在全球范围内是人类死亡的首要威胁，并带来沉重的社会负担，加强政府主导下的心血管病防治工作刻不容缓。有研究表明，大约70％的心血管疾病病例和死亡归因于可改变的危险因素，控制可改变的危险因素是心血管病一级预防的重要内容和促进心血管健康的关键。在多项研究的重复性验证下，SUA被认为是CVD的危险因素，应在其一级预防中予以考虑。然而，对于高尿酸血症并没有被一致接受的截断值，美国、欧洲、日本等各地指南对其定义各有不同;更何况，大部分定义皆针对痛风提出。目前比较公认性别特异性高尿酸血症定义为，男性中SUA≥420μmol/L，女性中SUA≥360μmol/L。有研究显示，导致心血管疾病的尿酸水平和痛风大有不同，往往在较低的水平即可导致心血管风险增大。SUA还被发现与CVD的众多危险因素也存在着关系，例如代谢综合征、高血压、糖尿病、肾脏病等。SUA对CVD的界值应当控制混杂因素，建立在因果关系的基础上。
方法:本研究以SUA和CVD为例展示界值分析策略。首先是利用Cox比例风险模型探究SUA和CVD的关联关系;其次是探究SUA与CVD发生的因果关联，该项分析利用汇总数据采用了三种两样本孟德尔随机化方法;然后利用靶向极大似然估计分析估计SUA对CVD的界值;最后计算绝对净重分类指数来看新界值是否有更好的预测价值。
结果:
1.经过筛选，最终符合纳入排除标准进入靶向极大似然估计分析的参与者共计368894人，中位随访时间为8.88年。随访期间，20093人发生CVD，累积发病率为5.45％，平均随访时间为8.69年，发病密度为6.27/千人年。
2.Cox多因素回归分析显示，SUA是CVD发病的独立危险因素，HR为1.0006(95％CI:1.0003～1.0008;P＜0.001),SUA每升高1μmol/L,CVD发病风险增加0.06％;按照性别分层后，男性的HR为1.0004(95％CI:1.0001～1.0007;P=0.003)，女性的HR为1.0006(95％CI:1.0001～1.0010;P=0.01)。
3.逆方差加权的孟德尔随机化分析显示，SUA对CVD的OR值为1.093(95％CI:1.029～1.160，P=0.004)，SUA每升高60μmol/L，CVD发病风险增加9.3％;对冠心病的OR值为1.082(95％CI:1.007～1.164，P=0.033);对脑卒中的OR值为1.191(95％CI:1.055～1.345，P=0.005)。
4.按照性别分层后，男女界值差异，因此采用男女分性别的界值。对于CVD，男性界值为356μmol/L，女性为310μmol/L。
5.对于CVD，与高尿酸血症界值相比，新界值下男性绝对净重分类指数为14.23％(P＜0.001);女性绝对净重分类指数为4.61％(P＜0.001)。
结论:
1.逆方差加权的孟德尔随机化分析结果显示，SUA对CVD、冠心病、脑卒中均有因果效应，其他两种方法得到的点估计值与逆方差加权结果相近但没有统计学意义，因此认为SUA与CVD之间可能存在适度的因果效应，有必要进行更多的研究以阐明两者之间的关系。
2.为综合预防心血管病考虑，当男性SUA超过356μmol/L，女性超过310μmol/L时，开始对CVD产生有意义的因果效应。我们认为此时应该关注SUA水平及其他CVD危险因素，以降低CVD的发病风险。值得注意的是，该界值不代表干预界值，降尿酸治疗可否用于CVD预防还需更多随机对照实验研究。
3.所得界值与高尿酸血症的界值相比具有更好的CVD预测能力。