【摘 要】
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阿尔茨海默病(AD)是最常见的影响老年人的渐进性神经退行性疾病之一，其主要病理特征是神经元和突触的渐进性丢失、细胞外淀粉样斑块的形成以及神经元内神经纤维缠绕。尽管对AD
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阿尔茨海默病(AD)是最常见的影响老年人的渐进性神经退行性疾病之一，其主要病理特征是神经元和突触的渐进性丢失、细胞外淀粉样斑块的形成以及神经元内神经纤维缠绕。尽管对AD的发病机制尚不清楚，但越来越多的证据表明，心血管疾病及其危险因子与阿尔茨海默病的发病及认知减退具有很好的正相关性。非对称二甲基精氨酸(ADMA)是一种内源性一氧化氮合酶的竞争性抑制剂，目前已经被鉴定为心血管疾病的一种独立危险因子。在AD患者的血浆中ADMA水平也有明显升高，然而ADMA是否参与了AD疾病的发生发展尚不清楚。 我们研究发现，在Aβ转基因秀丽隐杆线虫CL2006、过表达人Aβ前体蛋白Swedish突变体的人SH-SY5Y细胞（APPsw细胞）和转APP和PS1基因的小鼠(PAP)中，ADMA水平明显升高。在CL2006线虫，ADMA处理加剧了Aβ诱导的瘫痪和氧化应激，同样在APPsw细胞中，外源性添加ADMA加剧了氧化应激和Aβ的分泌。我们还在CL2006线虫和APPsw细胞通过敲低蛋白质精氨酸甲基转移酶1(PRMT1)来减少ADMA的生成。然而，与预期结果相反，敲低PRMT1并没有起到对抗Aβ毒性的保护作用，却导致了线虫瘫痪率的升高以及氧化应激水平和Aβ分泌的增多。我们还发现，在APPsw细胞中过表达DDAH1，促进ADMA的水解，能够显著减弱氧化应激和Aβ的分泌;相反的，在APPsw细胞敲低DDAH1能够加剧细胞氧化应激和Aβ分泌。 AD的主要临床症状是认知功能障碍、空间学习和记忆功能损伤。为了探讨ADMA-DDAH1在AD发生发展中的作用，我们分离了DDAH1-KO和WT小鼠的原代神经元，发现敲除DDAH1基因的原代神经元对Aβ25-35诱导细胞死亡更加敏感。接下来我们经海马注射Aβ25-35诱导小鼠急性损伤AD模型进行Morris水迷宫实验，研究发现，敲除DDAH1对正常小鼠的空间学习记忆没有明显影响，但显著促进了Aβ25-35诱导的空间学习记忆损伤。同时，我们将DDAH1-KO小鼠与PAP小鼠杂交，得到了DDAH1-HT/PAP小鼠，观察到同样的空间学习记忆的损伤，这表明DDAH1在AD小鼠模型中起到神经保护的作用。 总之，我们的研究首次证明了在AD的发生和发展过程中存在ADMA的逐步积累，这种ADMA水平的升高能够通过增加ROS的生成进一步加剧了AD进程。敲除或敲低DDAH1加剧了Aβ25-35诱导或者PAP转基因AD小鼠模型的空间学习记忆损伤，这可能与敲除或敲低DDAH1促进神经元凋亡有关。我们的结果表明DDAH1在阿尔茨海默病中起到神经保护作用，神经元中提高DDAH活性和减少ADMA的积累可能是治疗阿尔茨海默病的一个新策略。
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