第一部分 DCE-MRI在乳腺癌新辅助化疗疗效评估中的应用研究目的:通过对单侧浸润性导管乳腺癌新辅助化疗(neoadj uvant chemotherapy,NAC)前、2周期后动态对比增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)中对侧正常乳腺背景实质强化(background parenchymal enhancement,BPE)的变化情况分析,探讨BPE预测NAC后早期疗效的应用价值。方法:收集我院2015年7月至2018年9月经术前穿刺活检证实为单侧浸润性导管乳腺癌,且具备完整的NAC前、NAC 2个周期后MRI检查、术后组织病理学与临床资料的87例女性患者。2名乳腺专业放射科医生对乳腺癌患者MRI平扫及DCE-MRI图像进行观察,并对对侧正常乳腺的BPE进行定性评价(1=极少、2=轻度、3=中度、4=重度)。NAC结束后,所有患者均行手术治疗。采用Miller-Payne分级系统对手术标本病理切片与化疗前穿刺活检切片进行组织病理学评估,根据病理反应将患者分为两组:组织学显著反应组(major histological response,MHR)和组织学非显著反应组(non-major histological response,NMHR)。同时记录NAC前穿刺活检时肿瘤内激素受体(hormone receptor,HR)状态(雌激素受体和孕激素受体),人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2),细胞增殖核抗原 Ki-67 等生物学因子的表达情况。病灶最大径的测量参考实体肿瘤反应评价标准。采用χ2检验和独立样本t检验比较MHR组和NMHR组的基线特征(患者年龄、肿瘤最大径、绝经状态、腋窝淋巴结情况、肿瘤强化方式及组织学分级等)。采用Wilcoxon检验评价NAC前、2周期后BPE水平的变化。采用Mann-Whitney U检验分析绝经前组和绝经后组、MHR组和NMHR组BPE水平的差异。采用Spearman秩相关检验分别分析NAC前BPE、2周期后BPE及BPE的变化与肿瘤缩小率的相关性。采用Kappa检验评估两名放射科医生对BPE定性评估的一致性。采用多项Logistic回归模型分析NAC疗效的影响因素。结果:根据Miller-Payne分级,MHR组35例,NMHR组52例。MHR组和NMHR组间的基线特征如患者年龄、肿瘤最大径、绝经状态、腋窝淋巴结情况、肿瘤强化方式及组织学分级两组间均无显著差异(P>0.05),两组患者的HR状态、HER2状态及Ki-67的表达有显著性差异性(P<0.05)。NAC前绝经前妇女(n=48)BPE水平高于绝经后妇女(n=39)(P<0.001);NAC 2周期后绝经前妇女BPE水平亦高于绝经后妇女,但是两组患者BPE水平均下降,绝经前妇女BPE的下降程度(37/48)大于绝经后妇女(21/39)(P=0.014)。两组患者的BPE在NAC前后的下降比较差异有统计学意义(P=0.023)。NAC前MHR组和NMHR组两组BPE分布情况差异无统计学意义(P=0.669)。NAC 2周期后两组BPE分布情况有显著差异,MHR组的BPE水平比NMHR组的下降幅度更大(P=0.004);MHR组35例患者中有28例(80.00%)下降,NAC前后有显著差异(P<0.001);NMHR组52例患者中有30例(57.69%)下降,NAC前后有显著差异(P<0.001)。两组患者的BPE在NAC前后的下降比较差异也有统计学意义(P=0.041)。NAC 2周期后没有患者BPE水平出现升高。NAC前BPE与肿瘤缩小率无明显相关性(r=0.133,P=0.221),NAC 2周期后的BPE与肿瘤缩小率亦无明显相关性(r=-0.082,P=0.451),但BPE的降低程度与肿瘤缩小率之间呈正相关性(r=0.266,P=0.013)。2名放射科医师对NAC前及2周期后BPE的分布情况定性评估的一致性较高,Kappa值分别为0.713和0.706。多项Logistic回归模型结果显示,NAC 2周期后BPE的变化、HR状态、肿瘤缩小率是影响疗效的独立因素。结论:1.乳腺癌对侧乳腺BPE的变化受绝经状态、NAC的影响,NAC后BPE的降低可以预测化疗疗效。2.NAC后BPE的降低与肿瘤缩小率相关,BPE的降低可作为NAC疗效评估的一个预测指标。3.HR阴性的乳腺癌患者,NAC后BPE降低的程度越大,肿瘤缩小率越大,越容易达到较好的病理分级。第二部分IVIM-DWI对乳腺癌新辅助化疗疗效评估的预测价值目的:探讨体素内不相干运动扩散加权成像(intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging,IVIM-DWI)模型参数对乳腺癌新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NAC)疗效评估的预测价值。方法:收集我院2016年1月至2018年10月术前穿刺活检病理证实为乳腺单侧浸润性导管癌并进行NAC治疗的41例女性患者,所有患者NAC前、NAC 2个周期后均进行了双侧乳腺MRJ平扫、动态对比增强磁共振(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)检查及 IVIM-DWI 检查。NAC结束后所有患者均行手术治疗,并采用Miller-Payne分级系统对手术标本病理切片及化疗前的穿刺活检的切片进行组织病理学评估,依据病理反应将患者分为组织学显著反应组(maj or histological response,MHR)和组织学非显著反应组(non-major histological response,NMHR)。采用 MITK-Diffusion 后处理软件对乳腺IVIM-DWI图像进行分析,结合DCE-MRI图像在显示病灶最明显的部位选取感兴趣区,根据双指数模型公式自动计算生成三个参数:f值、D值和D*值。计算NAC2周期后与NAC前f值的差值(Af)、D值差值(△D)及D*值差值(AD*),计算公式为:M=f后-f前,△D=D后-D前和△D*=D*后-D*前。参考实体肿瘤疗效评价标准测量病灶最大径(maximum diameter,MD)。采用χ2检验和独立样本t检验,比较MHR组和NMHR组的基线特征(患者年龄、肿瘤最大径、绝经状态、临床分期、分子分型、腋窝淋巴结、肿瘤强化方式及组织学分级等)。正态分布计量指标采用两独立样本t检验进行组间比较;采用配对样本t检验比较NAC前与2周期后的IVIM-DWI测量参数。非正态分布计量指标采用Mann-Whitney U检验进行组间比较,组内NAC前及2周期后比较采用Wilcoxon检验。利用Medcalc软件绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线,利用曲线下面积(area under curve,AUC)对 NAC前后IVIM-DWI模型各参数诊断疗效的效能进行评价。根据约登指数确定各参数的诊断界值,并计算出相应的诊断敏感性、特异性。采用Spearman相关性检验分析IVIM-DWI模型各参数在NAC前、2周期后与肿瘤缩小率(%)之间的关系,分析IVIM-DWI模型各参数与肿瘤NAC疗效之间的相关性。结果:根据Miller-Payne分级,MHR组15例,NMHR组26例,两组基线特征比较:患者的年龄、肿瘤最大径、绝经状态、临床分期、分子分型、腋窝淋巴结、肿瘤强化方式及组织学分级两组间均无显著差异(P>0.05)。NAC前、2周期后IVIM-DWI模型参数比较显示,D值在NAC 2周期后升高,NAC前、2周期后比较有显著差异(P<0.001);D*值在NAC 2周期后升高,但前后比较无显著差异(P=0.059);f值NAC 2周期后降低,NAC前后比较有显著差异(P<0.001)。NAC前,MHR组的D值、D*值均高于NMHR组,但差异无统计学意义(P>0.05);MHR组的f值高于NMHR组,差异有统计学意义(P<0.001)。NAC 2周期后,MHR组和NMHR组D值均升高,组间差异具有统计学意义(P<0.001);MHR组和NMHR组D*值均升高,但两组间差异无统计学意义(P=0.208);MHR组和NMHR组f值均降低,两组间差异具有统计学意义(P=0.004)。NAC前、2周期后MHR组和NMHR组间IVIM-DWI参数差值比较,MHR组的D值升高程度及f值降低程度均大于NMHR组,两组间差异均有统计学意义(P<0.05);NMHR组的D*值升高程度大于MHR组,但两组差异无统计学意义(P=0.612)。NAC前,MHR组MD值低于NMHR组,两组差异无统计学意义(P=0.085);NAC2周期后,两组的MD值均降低,两组差异有统计学意义(P<0.001),但是MHR组肿瘤缩小率大于NMHR组(P<0.001)。NAC前,IVIM-DWI模型参数与肿瘤缩小率的相关性分析显示,D*值和f值和肿瘤缩小率呈正相关(r=0.376,P=0.015;r=0.428,P=0.005),D值无明显相关性(P>0.05)。NAC 2周期后,D值与肿瘤缩小率呈正相关(r=0.315,P=0.045)。D*值和f值与肿瘤缩小率无明显相关性(P>0.05)。NAC前后IVIM-DWI参数差值变化与肿瘤缩小率的相关性分析结果显示,AD与肿瘤缩小率呈正相关(r=0.446,P=0.003),Af与肿瘤缩小率呈负相关(r=-0.389,P=0.012),△D*与肿瘤缩小率无明显相关性(P>0.05)。NAC前、2周期后IVIM-DWI各参数对NAC疗效预测的ROC曲线分析结果显示,NAC前各参数中f值的AUC最大(AUC=0.879),诊断效能明显优于D值和D*值(分别为AUC=0.572,AUC=0.622)。NAC 2周期后各参数中D值和f值的诊断效能较好(分别为AUC=0.862,AUC=0.774),诊断效能优于 D*值(AUC=0.615)。IVIM-DWI 各参数差值在NAC前、2周期后的分析显示,△D值、△f值、△MD值的诊断效能较好(分别为 AUC=0.872,AUC=0.751,AUC=0.833),其中△D 值的诊断效能最好,明显高于△D*值((AUC=0.615)。综合来看,NAC前f值的AUC最大,△D值次之,但两者差异无统计学意义(P>0.05)。NAC前,f值诊断界值取22.31%时,其鉴别MHR和NMHR的敏感性、特异性分别为73.33%,92.31%。△D值诊断界值取0.15×10-3mm2/s时,其鉴别NAC2周期后MHR和NMHR的敏感性、特异性分别为86.67%,80.77%。结论:1.IVIM-DWI模型参数D值的升高,f值的降低,可作为评估乳腺癌NAC疗效的指标。2.NAC前患者f值越高,NAC后越易获得较好的病理反应。3.NAC 2周期后,D值升高的程度越大,f值降低的程度越大,更易获得较好的病理反应。4.在NAC前、2周期后的IVIM-DWI模型参数中,NAC前的f值、AD值两者具有相同的诊断效能,预测NAC疗效的效能最高;NAC2周期后的D值和f值,△f值也有较好的诊断效能,D*值诊断效能较差。