【摘 要】
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增殖失控是肿瘤细胞区别于正常细胞的显著特征之一,在肿瘤的发生和发展中起关键性作用。研究表明,一些细胞周期激活蛋白（如E2F1）的过量表达和活性增强能促进肿瘤细胞的无限增殖。PIR（Pirin）属于cupin超家族,在真核生物和原核生物之间高度保守。我们从Oncomine数据库发现PIR在多种肿瘤（尤其是乳腺癌）中异常上调,表明PIR可能在肿瘤发生中起一定作用。然而,迄今为止尚不明确PIR是否及怎样
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增殖失控是肿瘤细胞区别于正常细胞的显著特征之一,在肿瘤的发生和发展中起关键性作用。研究表明,一些细胞周期激活蛋白（如E2F1）的过量表达和活性增强能促进肿瘤细胞的无限增殖。PIR（Pirin）属于cupin超家族,在真核生物和原核生物之间高度保守。我们从Oncomine数据库发现PIR在多种肿瘤（尤其是乳腺癌）中异常上调,表明PIR可能在肿瘤发生中起一定作用。然而,迄今为止尚不明确PIR是否及怎样参与乳腺癌的发生。本研究发现,在PIR高表达的乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231中,敲低PIR会导致细胞增殖和小鼠移植瘤生长急剧下降。进一步研究发现,细胞周期激活因子E2F1及其靶基因cdk4,cdk6,cycE,cycD和DDR1在PIR沉默的细胞中显著下调,从而导致细胞周期阻滞在G1/S期。荧光素酶报告基因技术和染色质免疫沉淀实验表明,PIR可以与E2F1的启动子区域结合,激活E2F1转录,促进G1/S期转换,引起肿瘤细胞异常增殖。PIR抑制剂也能显著抑制MCF-7和MDA-MB-231细胞的增殖,这与沉默PIR的表达后观察到的现象一致。此外,敲低PIR会显着降低MCF-7细胞在体外的迁移和侵袭能力以及其在小鼠中的转移能力,这可能是由E2F1的靶基因DDR1的下调所致。综上所述,我们初步阐明了 PIR促进乳腺癌发生的机理,即PIR通过激活E2F1的转录来上调E2F1的靶基因,进而促进细胞周期进程及乳腺癌的发生和发展。我们的研究表明对PIR高表达的乳腺癌,PIR可能是一个潜在的治疗靶标。
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