研究背景认知功能障碍(Cognitive impairment,CI)是维持性透析患者神经系统损害的一种,患病率高,可能引起多种不良后果。其具体发病机制仍然不十分明确,血管损伤机制可能占有重要地位。透析患者脑血管病突出,而脑小血管病(Cerebral small vessel disease,CSVD)的典型特征如腔隙性脑梗塞、脑白质高信号、脑微出血以及脑萎缩均可能与认知障碍密切相关。动脉粥样硬化是认知障碍危险因素,其无创性替代指标包括颈动脉内中膜厚度(carotid Intima-media thickness,cIMT)及脉搏波传导速度(Pulse wave velocity,PWV),在透析患者中与认知障碍是否相关尚证据不足。脂质代谢对心血管病有显著意义,透析患者的脂质代谢紊乱突出,但与心血管疾病存在“逆流行病学现象”。影响普通人群心血管事件的经典脂质组分是否同样导致透析患者的高发心血管事件,脂质代谢异常是否参与透析患者认知障碍的发生仍然未知。应用脂质组学方法可能找到透析患者认知障碍的高灵敏性、特异性的标志物。研究目的1.评价多中心维持性透析患者基线的多维度认知功能,探究认知障碍与抑郁、生活自理能力的关系。2.评估维持性透析患者的血管损伤在认知障碍中的作用,包括:各种CSVD表现、脑体积与认知障碍的关系;cIMT、PWV与认知障碍的关系;血透超滤量与认知的关系。3.通过脂质组学分析,寻找维持性血透患者的认知功能下降、新发心脑血管事件、死亡的预测标记物,并进一步探究认知障碍的脂质改变相关发病机制。研究方法第一部分多中心维持性透析患者认知障碍的患病率、危害性及机制初探于2013年7月至2014年7月在北京协和医院、中国医科大学附属第一医院、武汉协和医院及天津医科大学总医院4个中心纳入慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)4-5期及规律维持性透析治疗的患者。采集基线人口学、临床及实验室检查资料,全套认知功能相关量表测评、抑郁状态评价及生活质量问卷。认知功能组套量表具体包括:总体认知量表(中文版简易精神状态检查表(Mini mental status examination,MMSE)和中文版蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA))及记忆、语言、执行功能的具体认知领域评价量表。评估维持性透析患者认知障碍的患病率,分析认知障碍与抑郁、日常生活能力的相关性的关系。探讨多中心透析患者的透析模式、透析充分性与认知功能的关系。第二部分维持性透析患者认知障碍的血管损伤相关机制探究对我中心(北京协和医院)入组的透析患者深入探讨认知障碍的发病机制。1.维持性透析患者的CSVD患病率以北京协和医院入组患者为匹配对象,2013年至2016年在北京郊区顺义五个村庄招募肾功能正常成人对照者,按1个透析患者:2个健康对照者、年龄(±5岁)及性别匹配病例及对照者。用脑MR评估CSVD,包括腔隙性脑梗塞、脑白质高信号和脑微出血。评估脑小血管病的患病率,利用Logistic回归分析透析是否为脑小血管病的危险因素。2.维持性透析患者的CSVD与认知障碍的关系基线时用脑MR评估CSVD,采用基于体素的脑体积分析获得脑灰质、白质、脑脊液的定量体积。评估多种CSVD表现、脑体积与认知障碍的关系。根据脑微出血部位分为4组:①无微出血组;②脑叶微出血组;③深部微出血组;④混合微出血组,采用多重线性回归分析研究不同部位脑微出血与认知功能的关系。3.维持性透析患者心血管损伤与认知障碍的关系纳入在基线脑核磁检查前后一年内曾行颈动脉超声检查、或曾完成脉搏波分析检查的患者,记录cIMT、PWV,探究其与认知功能障碍的关系。所有检验均行双侧检验,P<0.05为差异有统计学意义,并评估脑体积(实质体积分数)是否作为cIMT、PWV与认知功能之间关系的中介因素。4.维持性血液透析超滤量与认知功能、CSVD的关系采集血透患者基线前1年(若透析龄小于1年,则采集所有透析时间)的超滤量数据,分析其与认知功能、CSVD的关系。第三部分维持性血液透析患者认知障碍的脂质组学研究留取北京协和医院基线队列中维持性血透患者基线全血(认知评估后1月内采集)。分离血浆与红细胞,采用超高效液相色谱Exion-UPLC串联三重四级杆质谱QTRAP 6500+(Sciex)高覆盖靶向检测进行血浆及红细胞脂质组学检测。按随访终点事件分组,分为:有无死亡亚组、有无新发心脑血管事件亚组、有无MMSE评分下降亚组及有无MoCA评分下降亚组,分析不同亚组间的差异脂质。采用主成分分析(Principal Component Analysis,PCA)、正交偏最小二乘判别分析(Orthogonal Projection to Latent Structures Discriminant Analysis,OPLS-DA)及t检验分析脂质在两组间的差异。研究结果第一部分多中心维持性透析患者认知障碍的患病率、危害性及机制初探1.基线4个中心共纳入340例患者,其中CKD 4-5期未透析患者55例,维持性透析患者285例(包括血透200例和腹透85例)。维持性透析患者认知障碍患病率为18.6%(根据MMSE)、67.7%(根据MoCA),连线测验结果较CKD 4-5期患者更差。2.透析患者的MMSE、MoCA分数与汉密顿抑郁量表分数呈负相关。患者的MMSE、MoCA分数与日常生活能力量表分数正相关。3.腹透患者的记忆功能较血透更差。透析充分性达标与否与认知功能无关。第二部分维持性透析患者认知障碍的血管损伤相关机制探究1.维持性透析患者的CSVD病例对照研究中纳入北京协和医院179名维持性透析患者及351名健康受试者,透析组的腔隙性脑梗塞、脑微出血及脑白质高信号发生率均高于对照组。透析是脑微出血及脑白质高信号的独立危险因素(OR=4.12,P<0.001;OR=3.83,P=0.002)。2.维持性透析患者的CSVD与认知障碍相关189例维持性透析患者腔隙性脑梗塞、白质高信号及微出血的发生率分别为28.6%、38.1%及32.8%。分别比较具有不同CSVD表现的患者提示:有腔隙患者较无腔隙患者、有白质高信号较无白质高信号、有微出血较无微出血的认知功能均显著下降。白质体积分数与认知功能显著相关。脑微出血不同部位分组研究中,脑微出血总患病率为32.8%(62/189),深部微出血占总微出血的一半。有微出血患者的MMSE评分、记忆(即时、短期和长期延迟记忆)和语义流畅性评分均显著低于无微出血患者。这些联系在深部微出血组更加明显。有微出血与MoCA、Boston命名和SCWT A测验分数无相关性;然而,深部微出血与这些认知功能受损相关,脑叶微出血及混合微出血均与其无关。3.维持性透析患者心血管损伤指标与认知障碍相关(1)cIMT对认知功能的影响:共纳入73例透析患者。54.8%(40/73)的患者cIMT增厚。与cIMT正常患者相比,cIMT增厚患者的MoCA分数较低,总体认知障碍比例更高。线性回归分析显示cIMT是认知功能下降的独立危险因素。中介效应分析显示,cIMT增厚可通过脑实质体积分数减小介导认知障碍。(2)PWV对认知功能的影响:共纳入171例透析患者。线性回归分析显示,PWV与执行功能下降有关。PWV可通过脑实质体积分数减小介导执行功能下降。4.维持性血液透析超滤量与认知功能、CSVD的关系血液透析超滤量与认知功能无相关性。血液透析患者的超滤量越大,腔隙、白质高信号及微出血的风险越高。第三部分维持性血液透析患者认知障碍、预后的脂质标记物共纳入了北京协和医院基线队列血液透析患者中45例血浆样本及117例血细胞样本。血浆标本中共检测出539种脂质代谢物,红细胞标本中共检测出237种脂质。1.相较于 MMSE 无下降组,MMSE 下降组中血浆 PA32:1(P=0.004,FC=1.76)、PA 38:5(P=0.013,FC=1.54)、CE-17:1(P=0.017,FC=1.54)显著上调。DAG 40:6(18:0/22:6)(P=0.039,FC=0.34)、PE 36:4(18:1/18:3)(P=0.041,FC=0.55)显著下调。两组红细胞未见差异明显的脂质物(变化幅度>1.5或<1/1.5,且P<0.05)。2.相较于MoCA无下降组,MoCA下降组中血浆LacCer d18:1/18:0(P=0.003,FC=1.78)、LPE 18:2(P=0.022,FC=1.79)、GM3 d18:1/20:1(P=0.029,FC=1.73)、PE 36:3(18:1/18:2)(P=0.029,FC=1.50)、LPE 18:1(P=0.040,FC=1.60)显著上调。PI 38:5(18:0/20:5)(P=0.036,FC=0.64)显著下调。MoCA下降组中红细胞的GM3 d18:0/20:0(P=0.043,FC=1.59)显著上调。3.有新发心脑血管事件组患者较无新发心脑血管事件患者,血浆中PS 34:2、TAG 44:1(16:1)显著上调。TAG 52:6(16:2)、TAG 58:9(22:5)、LPS 18:0 显著下调。红细胞中 Cer d18:1/20:0、Cer d18:1/18:0、Cer d18:1/21:0 显著下调。4.死亡组较存活组患者,血浆中GM3 d18:1/25:0显著上调,TAG50:4(16:2)、TAG52:6(16:1)、TAG54:7(18:3)、TAG54:7(18:2)、TAG54:7(20:5)、TAG56:8(18:2)、TAG50:3(16:2)、TAG58:9(22:5)、PE42:1p、PA 38:6显著下调。小结1.维持性透析患者的认知障碍患病率高;总体认知功能越差,越抑郁、日常生活能力越差。2.透析患者的多种CSVD均与多种认知功能障碍有关。深部微出血是透析患者最常见的微出血部位,与认知功能障碍有关。3.透析患者的颈动脉粥样硬化参与认知障碍的形成,cIMT增厚可通过减小脑实质体积分数介导认知功能障碍。维持性透析患者的大血管硬化指标中PWV与执行功能障碍有关,由脑实质体积分数中介。4.血液透析患者的超滤量与腔隙性脑梗塞、白质高信号及微出血的风险相关。5.脂质组学鉴定出多种脂质与血液透析患者认知功能下降、新发心脑血管事件、死亡相关。