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川楝素(Toosendanin, TSN, C30H38O11, FW 574)是一种从楝属植物川楝的根皮中提取的化合物,是传统中药中用于驱蛔的川楝的有效成分。已有的研究表明,川楝素是一种作用于突触前的特异性传递阻断剂,它通过抑制神经递质释放,从而阻断神经肌肉接头和中枢神经系统的兴奋传递。除此之外,研究还发现川楝素具一定的细胞毒性。接近饱和浓度的川楝素(~10-5 M)迅速引起大部分细胞死亡,极少数细胞呈现凋亡特征。 在本文中,我们发现 1)以低浓度的川楝素(~10-7 M)孵育大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞,在48 h内引发PC12细胞分化: PC12细胞突起生长旺盛,呈现典型的分化特征。进一步的研究表明,川楝素引发的PC12细胞分化效应与川楝素通过膜上钙通道所引起的细胞内钙浓度增加密切相关; PTX敏感的G蛋白信号转导通路及PKA未参与川楝素所引发的PC12细胞凋亡。 2)低浓度的川楝素(~10-7 M)持续孵育PC12细胞72 h后,细胞出现明显的凋亡特征:胞质收缩,染色质边缘化,细胞核片断化及致密化,梯状DNA 电泳的出现及凋亡小体的形成。这些结果表明川楝素持续作用72 h后,引发PC12细胞凋亡。进一步的研究发现,在川楝素引发的PC12细胞凋亡的过程中,可检测到线粒体内细胞色素c的释放及caspase的激活,表明线粒体依赖的凋亡通路参与了川楝素所引发的PC12细胞凋亡。 <WP=5>3)在检验川楝素对多种不同来源的人癌细胞系的细胞毒性作用中,发现川楝素对这些人癌细胞具广谱性的增殖抑制效应。其中最敏感的细胞为U937及HL-60细胞,IC50分别达5.4 ( 10-9 M及6.1 ( 10-9 M, 低于已广泛应用于临床的抗癌药物VP-16。进一步的研究发现川楝素将U937细胞阻滞于S期,引发U937细胞凋亡。综上所述,这些结果表明川楝素有效引发PC12细胞分化及凋亡,对多种人癌细胞具广谱性的增殖抑制效应,并阻断U937细胞于S期,引发U937细胞凋亡。川楝素的这些效应均暗示了川楝素成为候选抗癌药物的可能性。