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随着西方式饮食习惯的盛行,人们对果糖的摄取量大为增加。过量果糖摄入会导致中心性肥胖、血脂异常、高血压、胰岛素抵抗及/或葡萄糖耐量异常、高尿酸血症、促炎症状态、促血栓状态等代谢综合征病理特征,并伴随心血管疾病的发生,最终引起心脏损伤。这些研究证据表明高果糖摄入是诱发上述代谢紊乱病症的危险因素之一。因此,控制果糖摄入量对于防治代谢综合征及心脏损伤的发生尤显重要。桂皮醛是中药肉桂中主要活性成分,具有广泛的药理活性,包括抗氧化、抗炎、抗纤维化、抗血栓、降压、抗动脉粥样硬化、抑制前体脂肪细胞的分化与脂质堆积、抗肿瘤以及心脏保护等,显现出广泛的临床应用和开发前景。但桂皮醛对代谢综合征大鼠心脏保护作用和分子机制尚需探明。本论文基于课题组前期工作,在果糖诱导代谢综合征大鼠模型及大鼠心肌细胞(H9c2)模型上,以氧化应激和脂质代谢异常为切入点,以炎症产生过程为主线,以促纤维化因子产生为终点,开展了代谢综合征心脏损伤病理机制研究,并重点研究桂皮醛对代谢综合征大鼠心脏的保护作用及其分子机制。这些工作将有助于发现桂皮醛防治果糖代谢综合征新的药理作用机制,为含桂皮醛成分的一些中药的临床合理应用提供理论基础。本文采用每天灌胃给予SD雄性大鼠10%果糖水(100ml)10周,造成代谢综合征动物模型。在给予动物10%果糖水5周后,灌胃给予桂皮醛(20、40、80 mg/kg)和阳性药别嘌呤醇(5 mg/kg),连续5周;正常组正常饮水和进食连续10周。证实高果糖摄入可诱导大鼠产生代谢综合征,表现在体重显著性增加、肥胖、血脂紊乱、胰岛素抵抗、高血压、高尿酸血症,尿酸排泄分数(FEUA)降低,血清促炎症细胞因子白介素1β(IL-1β)的大量分泌等系统性炎症。同时,高果糖摄入能诱导大鼠心脏出现氧化应激,还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)和黄嘌吟氧化酶(XOD)活性增高,抗氧化的超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)活性及还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽(GSH/GSSG)水平下降,使得活性氧(ROS)、氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、过氧化氢(H2O2)、超氧阴离子(O2·-)和羟基自由基(·OH)水平显著升高,分化抗原簇36(CD36)、Toll样受体4(TLR4)、Toll样受体6(TLR6)、白介素受体1相关激酶4(IRAK4)、IRAK1及硫氧还蛋白结合蛋白(TXNIP)蛋白表达水平显著性升高,导致NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体的激活及IL-1β分泌,促使心脏炎症反应的发生。此外,高果糖摄入也能诱导大鼠心脏炎性信号介导的转化生长因子-β(TGF-β)、Smad家族成员3(Smad3)蛋白过表达并且组织内甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)水平显著升高,引起心肌纤维化,导致心脏损伤。而桂皮醛可抑制果糖模型大鼠心脏氧化应激,使NADPH氧化酶和XOD活力下降,抗氧化的SOD、CAT活性及GSH/GSSG水平升高;与此同时,桂皮醛降低模型动物心脏ROS、ox-LDL、H2O2、O2·-和·OH水平,下调CD36、TLR4、TLR6、IRAK4、IRAK1及TXNIP蛋白表达水平,抑制NLRP3炎症小体的激活及IL-1β大量分泌,并调节TGF-β、Smad3蛋白表达异常,降低组织内TG、TC水平。这些结果说明,桂皮醛可以抑制果糖模型大鼠心脏氧化应激,减轻炎症反应和心肌纤维化,缓解心脏损伤,对心脏起到保护作用。为进一步验证上述发现,本文研究了桂皮醛对高果糖诱导大鼠H9c2细胞氧化应激和炎症等损伤的作用和可能的机制。发现高果糖(1 mM)刺激H9c2细胞24 h后,细胞上清液IL-1β水平升高,同时细胞内抗氧化的SOD、CAT活性及GSH/GSSG水平下降,NADPH氧化酶和XOD活性增高,H2O2、O2·-和·OH水平升高,观察到ROS升高与过表达的TXNIP呈平行关系,而升高ox-LDL与过表达CD36、TLR4、TLR6、IRAK4、IRAK1也呈平行关系,并伴随着NLRP3炎症小体的激活及IL-1β的大量分泌,TGF-β、Smad3蛋白表达异常升高以及细胞内TG和TC水平升高。桂皮醛(20.58,29.4,42 μM)可以抑制细胞内氧化应激与炎症反应,调节TGF-β、Smad3蛋白表达异常,降低细胞内TG和TC水平,改善高果糖引起的心肌细胞损伤。综上所述,通过体内外实验发现,桂皮醛可以改善果糖诱导的代谢综合征并具有降脂、降压、抗氧化、抗炎、抗心肌纤维化及缓解心脏损伤的作用。桂皮醛可能通过抑制氧化应激并阻滞ROS/TXNIP以及ox-LDL/CD36/TLR4/6/IRAK4/1信号通路介导的NLPR3炎症小体的激活而减轻果糖代谢综合征大鼠心脏炎症。另外,桂皮醛通过下调果糖代谢综合征大鼠心脏TGF-β和Smad3蛋白表达异常,抑制心肌纤维化而发挥其心脏保护作用。这些研究结果为桂皮醛防治代谢综合征状态下心脏损伤奠定了坚实的实验基础。