研究背景目前非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率不断上升，且其发病机制尚未完全明确。据研究循环肾素-血管紧张素系统(RAS)和肝脏RAS的激活与脂肪肝、肝炎、肝纤维化和肝硬化密切相关。肾素(REN)是RAS起始限速酶，通过级联反应，导致血管紧张素II(ANG II)持续生成，促进机体胰岛素抵抗(IR)、氧化应激及炎症。但RAS对NAFLD的作用，目前研究多局限在细胞和动物水平，临床研究尚不足，且REN对NAFLD的影响国内外鲜有报道。此外，治疗NAFLD目前尚无特效药，针对RAS与NAFLD的关系，国内外开始利用部分RAS抑制剂(如血管紧张素转换酶抑制剂ACEI、血管紧张素受体拮抗剂ARB)干预NAFLD动物模型，但肾素抑制剂(RI)对NAFLD的作用鲜有研究。Aliskiren是一种RI，能直接阻断REN活性，进一步抑制RAS。本研究通过临床实验，探讨血浆肾素活性(PRA)与NAFLD的相关性；并予Aliskiren干预NAFLD大鼠，探索Aliskiren对NAFLD的干预作用。第一部分血浆肾素活性与非酒精性脂肪性肝病的相关性目的探讨血浆肾素活性(PRA)对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发生和发展的临床意义。方法选取我院350例研究对象，经临床和影像学(B超和CT)诊断分NAFLD组(159例)与对照组(191例)，并根据肝/脾CT值比，分轻、中重度两组；NAFLD组和对照组的性别、年龄均无统计学差异。收集病史，并检测血浆肾素活性(PRA)、血管紧张素I(ANG I)、血管紧张素II(ANG II)及生化指标(包括肝功能、血脂、血糖)，分析PRA与NAFLD发病和进展、以及PRA与各生化指标的相关性；分别作PRA和谷丙转氨酶(ALT)水平对NAFLD从轻度到中重度的特征曲线(ROC曲线)，比较两者对NAFLD严重程度的诊断效能，确定其诊断界点(cut-off值)，得出灵敏度和特异度较好的评价指标。结果(1) NAFLD的患病情况在不同年龄段有差别，NAFLD患者主要集中于51~80岁。(2)与对照组相比，NAFLD组中伴有T2DM、MS的比例显著升高；NAFLD组中有26.4%人群伴有T2DM，而对照组中只有11.0%(P=0.000)；NAFLD组中有56.0%人群伴有MS，而对照组中只有20.9%(P=0.000)。(3)与对照组相比，NAFLD患者PRA、ANG I、ANG II、ALT、AST、GGT、TG、TC、Apo B、LDL-C、FBG均显著升高(P均小于0.05)；HDL-C则显著降低(P=0.000)。在NAFLD患者中，中重度组的PRA、 ALT、 GGT较轻度组显著升高(P分别为0.006;0.021;0.012)，而HDL-C显著降低(P=0.042)。(4)伴有T2DM、MS病史、PRA≥19pg/mL、ANG I≥1.06ng/mL、ANG II≥97pg/mL、ALT≥40U/L、GGT≥50U/L、TG≥1.70mmol/L、TC≥5.18mmol/L、HDL-C<0.9mmol/L(男)或<1.0mmol/L(女)、LDL-C≥3.37mmol/L、FBG≥6.1mmol/L、2h PBG≥7.8mmol/L是NAFLD发生的危险因素，其中伴有MS、PRA≥19pg/mL是NAFLD发生的独立危险因素(OR分别为5.940;2.671，P均小于0.05)；而且伴有MS病史、PRA≥19pg/mL、ALT≥40U/L是NAFLD从轻度发展至中重度的危险因素，其中PRA≥19pg/mL、ALT≥40U/L是NAFLD从轻度发展至中重度的独立危险因素(OR分别为8.079;6.660，P均小于0.05)；PRA的升高(≥19pg/mL)是贯穿于NAFLD发生和发展全过程的独立危险因素。(5) PRA分别与NAFLD严重程度、ANG I、ANG II、ALT、GGT、TG、TC、LDL-C呈正相关(r分别为0.276;0.674;0.756;0.203;0.272;0.172;0.144;0.130，P均小于0.05)；PRA分别与肝/脾CT值比、HDL-C呈负相关(r分别为-0.238;-0.163，P均小于0.05)。(6) PRA、ALT水平对NAFLD从轻度发展至中重度的ROC曲线中，PRA的AUC比ALT的显著增大，PRA的灵敏度高于ALT，PRA曲线上预测NAFLD中重度的cut-off值为26.86pg/mL，AUC为0.677(95%CI为0.577~0.777)，灵敏度为94.1%。结论PRA的升高对NAFLD的发生进展有重大影响，PRA可作为一项较灵敏的评价NAFLD严重程度的指标。第二部分肾素抑制剂Aliskiren对非酒精性脂肪肝大鼠的干预作用目的探讨肾素抑制剂Aliskiren对非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的干预作用及机制。方法将40只8周龄SD雄性大鼠随机分3组：正常对照(N)组(n=15只)、NAFLD模型(M)组(n=15只)、Aliskiren干预(A)组(n=10只)，其中N组予普通饲料，M组和A组均予高脂饲料喂养。A组予Aliskiren (50mg/(kg·d))灌胃，M组和N组予等量生理盐水灌胃，共干预8周。干预前三组大鼠的体重、身长、收缩压(SP)、舒张压(DP)、尾静脉空腹血糖(FBG)均无统计学差异。观察三组大鼠每周生长情况、尾动脉血压和尾静脉FBG的变化。实验末取各组大鼠肝组织行HE染色和油红O染色评价脂肪变性程度，并比较各组肝功能、血脂、FBG、空腹胰岛素(INS)、胰岛素抵抗指数(HOMR-IR)、丙二醛(MDA)、血浆肾素(REN)和血管紧张素II(ANG II)以及肝组织脂质、MDA、REN、ANG II和转化生长因子-β1(TGF-β1)含量。结果(1)与N组相比，高脂喂养的M组和A组体重和肥胖指数(Lee’s Index)显著增高，而M组与A组间体重及Lee’s Index无差异；M组的SP和DP为三组中最高，A组的SP和DP为三组中最低。(2) M组的肝湿重和肝指数为三组中最高，而A组肝湿重和肝指数与N组无差异；M组的ALT较N组显著升高，A组较M组显著降低；M组和A组的AST均较N组显著升高，但M组与A组间AST无差异；与N组相比，M组和A组的FBG、INS及HOMR-IR均显著增高，但A组的FBG、INS及HOMR-IR均较M组降低。(3)与N组对比，M组和A组血清和肝组织的TG、TC均明显升高，而M组与A组间血清TG、TC无差异，但A组肝组织的TG、TC较M组显著下降；M组血清和肝组织MDA最高，而A组肝匀浆MDA较M组低。(4) M组血浆和肝组织的REN、ANG II为三组中最高，A组血浆和肝组织的REN、ANG II均较M组显著下降。(5) M组和A组肝匀浆TGF-β1(M组13.65±2.44ng/gprot、A组11.51±2.82ng/gprot)均较N组(6.99±1.01ng/gprot)显著增高；但A组较M组显著下降。(6) HE染色和油红O染色均显示，M组所有大鼠肝组织有脂肪变而A组部分大鼠肝组织脂肪变，且A组脂变程度均较M组显著减轻。结论Aliskiren通过抑制RAS活性、减少ANG II水平从而改善IR和氧化应激，以及抑制肝组织中脂质紊乱和减少TGF-β1，从而减少NAFLD的形成及减轻其发展。