【摘 要】
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背景1型糖尿病（T1DM）是一种自身免疫性疾病,其特征在于T细胞介导的器官特异性胰岛β细胞损伤,导致胰岛素产生减少,从而引发高血糖症。T1DM的发病机制尚不完全清楚,可由遗传或环境因素,如病毒感染或接触有毒化学品等引起。近几十年来,T1DM的发病率在全球范围内持续增加,并呈现出发病提前的趋势。血糖管理不佳的T1DM女性患者,生殖健康将受到严重影响,包括低生育力、下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴受损导
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背景1型糖尿病（T1DM）是一种自身免疫性疾病,其特征在于T细胞介导的器官特异性胰岛β细胞损伤,导致胰岛素产生减少,从而引发高血糖症。T1DM的发病机制尚不完全清楚,可由遗传或环境因素,如病毒感染或接触有毒化学品等引起。近几十年来,T1DM的发病率在全球范围内持续增加,并呈现出发病提前的趋势。血糖管理不佳的T1DM女性患者,生殖健康将受到严重影响,包括低生育力、下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴受损导致的性腺功能减退、流产和先天畸形等。据报道,高达40%的T1DM女性患者出现月经失调、高雄激素血症或过早绝经等症状。而非肥胖型糖尿病（NOD）小鼠作为经典的自发性T1DM动物模型,其自身免疫和遗传学特点与人类T1DM发病特点有诸多相似,这使其成为研究T1DM女性患者生殖功能异常的合适动物模型。目的本研究以自发性T1DM的常用模型NOD小鼠为研究对象,围绕NOD雌鼠生殖系统,分析其生殖功能异常的表现及潜在原因,深入探讨T1DM导致女性患者生殖功能异常的潜在机制,为临床预防及治疗T1DM女性患者生殖功能异常提供支持。方法1.NOD雌鼠与ICR雄鼠合笼,检测NOD雌鼠生育情况;2.免疫荧光染色检测不同周龄NOD雌鼠的胰腺组织中CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、insulin+胰岛β细胞表达变化;3.HE染色、免疫组织化学、免疫荧光染色检测ICR雌鼠与不同周龄NOD雌鼠的卵巢组织与子宫组织形态与功能变化;4.免疫蛋白印迹法（Western Blot,WB）检测NOD雌鼠卵巢储备能力,子宫容受性,细胞凋亡,血管生成相关蛋白的表达变化;5.蛋白芯片检测不同周龄NOD雌鼠血清中相关炎性细胞因子的表达;6.RNA-seq检测ICR雌鼠与NOD雌鼠的卵巢组织与子宫组织中差异表达基因。结果1.生育率统计结果显示,与ICR雌鼠相比,NOD雌鼠生育能力显著降低;2.胰腺组织的Insulin/CD4/CD8免疫荧光染色结果显示,随NOD雌鼠周龄逐渐增加,胰腺正常功能受损明显,且胰腺炎性细胞浸润程度显著增加;3.卵巢HE、Masson染色,CD31免疫组化染色以及WB结果显示:随周龄增加,NOD雌鼠卵巢组织卵泡发育异常明显,形态与功能受损,血管形成受损,同时凋亡相关蛋白Caspase-3表达升高,抗凋亡相关蛋白Bcl-2表达下降;4.子宫HE、Masson、PAS染色,CD31、Ki67免疫组化染色,CD3免疫荧光染色以及WB结果显示:随周龄增加,NOD雌鼠子宫组织形态及功能受损,且伴随血管形成减少,纤维化水平增加,T淋巴细胞炎性浸润程度增加;5.NOD雌鼠血清炎症因子蛋白芯片检测结果显示,NOD雌鼠血清中相关炎症因子水平随周龄增加而显著上调;6.卵巢与子宫组织RNA-seq测序结果显示,差异基因主要富集于代谢相关、细胞因子-受体、趋化因子等相关信号通路。结论1.NOD雌鼠生殖功能在T1DM发病前已经出现异常;2.NOD雌鼠随着周龄的增加,其生殖能力显著降低,主要生殖器官卵巢与子宫形态和功能明显异常,该异常主要与小鼠自身炎症因子异常表达,生殖器官中过度免疫细胞浸润,以及能量代谢改变密切相关。
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