蟾毒灵磷脂纳米粒的研究

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蟾毒灵(BFL)是蟾酥的主要有效成分之一,具有诱导肝癌、胃癌、胰腺癌、白血病等人类肿瘤细胞分化和凋亡的作用。但同时蟾毒灵也有很强的强心作用,给药剂量小,治疗指数窄,限制了它的使用,目前仅限于临床前研究。本文旨在将蟾毒灵研制成以磷脂为载体材料的纳米粒,希望通过发挥纳米载体药物缓释、靶向的作用,在增加蟾毒灵抗肿瘤效果的同时降低其毒性。   本文采用大豆磷脂,单硬脂酸甘油酯为载体材料,制成了蟾毒灵磷脂纳米粒,并对其制备工艺、冻干工艺、急性毒性、长期毒性以及对肿瘤细胞的抑制作用进行了研究。   采用了乳化法制备纳米粒,以包封率和粒径为指标进行了单因素考察,优化了制备工艺,得到重复性和稳定性好的纳米粒。以外观、色泽、再分散性、粒径、包封率为指标,结果得到冻干工艺为:2%甘露醇为保护剂,-80℃预冻12h,-45℃真空干燥48h。经验证,所确定的冻干工艺简单可行,冻干后的纳米粒粒径和包封率并未发生显著变化。   进行了蟾毒灵纳米粒和蟾毒灵溶液尾静脉注射急性毒性的研究,结果表明,蟾毒灵溶液小鼠尾静脉注射的LD50值为1.45mg/kg,蟾毒灵纳米粒尾静脉注射的LD50值为1.63mg/kg。跟蟾毒灵溶液相比,蟾毒灵纳米粒的LD50有一定的提高但是没有显著变化。   对蟾毒灵纳米粒和蟾毒灵溶液进行了大鼠尾静脉注射长期毒性的研究。结果表明,蟾毒灵纳米粒冻干针剂和溶液均对大鼠的体重增长产生抑制作用,且和剂量相关。蟾毒灵溶液组比蟾毒灵纳米粒冻干针剂组体重增加更为缓慢,有显著性差异。给药十三周后,对大鼠进行了血液学指标检查、血液生化学指标检查及病理切片检查,病理切片检查发现蟾毒灵原料药溶液及纳米粒冻干针剂均对大鼠的肝、肺和肾产生损害。   体外肿瘤试验表明,蟾毒灵纳米粒冻干针剂和蟾毒灵溶液均对肝癌细胞有明显抑制作用,且呈剂量依赖性。两者的IC50分别为68.69nmol/L和116.90nmol/L,蟾毒灵纳米粒的抑制效果更优。
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