前言:　　 可卡因成瘾以依赖、戒断困难、易于复吸为主要特征。目前临床上使用的戒毒药因为其本身存在神经毒性和精神行为异常的副作用而未能得到毒品吸食者的广泛接受。寻找安全、有效的戒毒药品是目前戒毒研究领域的当务之急。　　 大量研究表明,可卡因主要作用于中脑边缘多巴胺系统,除影响多巴胺合成限速酶TH的活性外,主要通过阻断多巴胺转运子(DAT)对多巴胺重吸收,进而引起突触间隙的多巴胺堆积以及多巴胺D1和D2受体介导的受体后信号级联反应发挥其中枢兴奋作用。　　 褪黑素(melatonin,MT)是脑内松果腺分泌的一种吲哚类神经内分泌激素。最初人们对褪黑素的认识是它的昼夜节律调节作用,近年来的研究表明,褪黑素具有广泛的生物学功能,如抗氧化、镇痛、治疗抑郁症及参与学习记忆过程等。尤其令人感兴趣的是,褪黑素表现出某些重要的神经精神药理作用,而其本身并无明显的耐受性和依赖性。有文献报道,褪黑素能降低吗啡诱导的大鼠伏核中信号转导的第二信使cAMP的高表达水平,减弱其药物渴求行为并改善其戒断症状,但是其作用机制尚未十分清楚。　　 本研究采用条件性位置偏爱(conditioned place preference,CPP)方法建立了大鼠可卡因依赖动物模型,观察褪黑素对可卡因诱导的CPP和可卡因依赖相关蛋白△FosB/CDK5/acH3在奖赏通路相关脑区表达的影响,探讨褪黑素拮抗可卡因奖赏效应的分子机制。　　 方法:　　 1、可卡因依赖大鼠条件性位置偏爱动物模型的建立。　　 2、Westernblot检测生理盐水+生理盐水组、生理盐水+可卡因组、介质+可卡因组、褪黑素+可卡因组四组大鼠的额前皮质(PFC)、伏核(Nac)、海马(Hip)脑区内△FosB/CDK5/acH3的表达情况。　　 3、共聚焦激光扫描显微镜技术检测上述四组大鼠的PFC、Nac、Hip脑区内△FosB/CDK5/acH3的表达情况。　　 4、ChIP检测上述四组大鼠的PFC、Nac、Hip脑区内△FosB和CDK5启动子组蛋白乙酰化水平及△FosB对CDK5启动子的调节变化。　　 5、RT-RealtimePCR检测上述四组大鼠的PFC、Nac、Hip脑区内HDAC1～7、CBP和MECP2RNA水平上的表达情况。　　 结果:　　 1、可卡因诱导后,生理盐水+可卡因组、介质+可卡因组、褪黑素+可卡因组CPP均表现出偏爱伴药箱(白箱),褪黑素可卡因组的偏爱分数较介质+可卡因组明显降低,生理盐水+可卡因组、介质+可卡因组的偏爱分数无明显差别。　　 2、Westernblotting结果显示,可卡因奖赏诱导额前皮质(PFC)、伏核(Nac)、海马(Hip)脑区△FosB/CDK5/ac-H3的高表达,褪黑素抑制相关脑区上述分子的高表达。　　 3、激光共聚焦扫描显微镜技术检测显示,可卡因奖赏诱导相关脑区△FosB/CDK5/acH3的高表达,褪黑素抑制相关脑区上述分子的高表达。　　 4、ChIP检测显示,可卡因奖赏诱导PFC、Nac、Hip脑区△FosB启动子组蛋白H3的高乙酰化,褪黑素可抑制该高乙酰化作用;可卡因奖赏诱导PFC、NAc脑区CDK5启动子组蛋白H3的高乙酰化,褪黑素可抑制该高乙酰化作用;可卡因通过转录因子△FosB活化PFC、Nac、Hip脑区的CDK5的转录表达,褪黑素可抑制该转录活化水平。　　 5、RT-RealtimePCR检测显示,可卡因下调额前皮质以及伏核HDAC4/HADC5/MeCP2的表达,褪黑素抑制可卡因的下调作用;可卡因上调额前皮质以及伏核CBP的表达,褪黑素抑制伏核CBP的上调,但对额前皮质CBP的上调未见明显作用。　　 结论:　　 1、小剂量慢性褪黑素预处理拮抗可卡因诱导的条件性位置偏爱。　　 2、褪黑素通过调节组蛋白乙酰化途径下调可卡因诱导的△FosB和CDK5的高表达可能是这种拮抗作用的分子机制之一。