【摘 要】
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研究背景:特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是一种慢性、进行性和纤维化性肺疾病。疾病进展过程健康的肺组织被细胞外基质（Extracellular matrix,ECM）取代,肺泡结构破坏,从而导致肺顺应性降低,气体交换受阻,最终呼吸衰竭走向死亡。IPF病因及发病机制不明,诊断后的中位生存时间是2-4年,治疗手段少,肺移植是唯一能够有效延长生存期的治
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研究背景:特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是一种慢性、进行性和纤维化性肺疾病。疾病进展过程健康的肺组织被细胞外基质（Extracellular matrix,ECM）取代,肺泡结构破坏,从而导致肺顺应性降低,气体交换受阻,最终呼吸衰竭走向死亡。IPF病因及发病机制不明,诊断后的中位生存时间是2-4年,治疗手段少,肺移植是唯一能够有效延长生存期的治疗方法。因此,深入探讨肺纤维化的病理机制,寻找更加有效的精准治疗靶点势在必行。原癌基因c-Myc是一个重要的转录因子,调控约15%的人类基因的表达,在各种生物过程中起着至关重要的作用,比如细胞增殖,生长,凋亡,新陈代谢,粘附、蛋白质合成、DNA复制和血管生成等。近年来,许多细胞实验表明c-Myc还可调节细胞衰老过程,并且肾纤维化和肝纤维化动物模型也发现c-Myc的升高与纤维化密切相关。我们前期试验发现肺纤维化小鼠模型和IPF患者肺组织中c-Myc高表达,因此推测c-Myc可能参与肺纤维过程,但其在肺纤维化的发生发展中的作用机制仍需进一步研究。目的:探究c-Myc与特发性肺纤维化疾病之间的关系,探究其是否能成为特发性肺纤维化的诊断靶点与治疗靶点。方法:第一部分:在鼠的肺纤维化模型与人的临床样本中检测c-Myc的表达差异通过QPCR、western blot检测肺纤维化小鼠与正常小鼠、IPF患者与正常人肺组织中c-Myc的差异;通过单细胞测序检测IPF患者与正常人之间的c-Myc阳性细胞分类;提取、培养人肺原代成纤维细胞并通过QPCR、western blot比较IPF患者与正常人的原代成纤维细胞c-Myc差异,观察TGF-β1刺激IPF患者原代成纤维细胞的变化。第二部分:在IPF原代成纤维细胞中分别过表达c-Myc与干扰c-Myc,探究其对肺纤维化发生的作用机制慢病毒感染IPF患者原代成纤维细胞过表达或干扰c-Myc,在或不在TGF-β1刺激下,观察其衰老指标、增殖指标、纤维化指标及迁移能力变化;通过QPCR、western blot检测纤维化指标（fibronectin、collagenⅠ、α-SMA）、衰老指标（p53、p21、p16）;细胞免疫荧光（collagenⅠ）检测成纤维细胞是否转化为肌成纤维母细胞;β-半乳糖苷酶染色检测衰老细胞数量,ki67、PCNA与EDU增殖细胞实验检测细胞增殖能力;划痕实验与transwell实验检测细胞迁移能力;且通过对干扰组细胞RNA测序的GO功能富集分析与KEGG通路富集分析探究c-Myc干扰后IPF患者原代成纤维细胞的基因变化。结果:第一部分:1.肺纤维化小鼠模型肺组织较正常小鼠、IPF患者肺组织较正常人c-Myc的表达量都较高。2.通过文献的单细胞数据库统计及实验室收集的3例正常人与3例IPF患者的肺组织单细胞测序结果发现:MYC阳性细胞主要集中于IPF疾病患者的成纤维细胞群。3.在IPF患者肺原代成纤维细胞中检测到c-Myc的表达量较正常人的高,且TGF-β1刺激后纤维化指标和c-Myc都升高,升高程度与刺激浓度正相关。第二部分:1.IPF患者原代成纤维细胞过表达c-Myc后,细胞表现增殖加快、分泌细胞外基质能力增强、迁移能力增强,并表现加速衰老的特征,推测c-Myc诱导IPF患者原代成纤维细胞转化为衰老相关分泌表型,从而促进纤维化。2.IPF患者原代成纤维细胞干扰c-Myc后,TGF-β1刺激下,细胞的增殖、分泌细胞外基质能力、迁移能力无变化甚至减弱,阻断了TGF-β-smad2/3通路。RNA测序结果也显示其细胞外基质生成、转化生长因子结合、细胞衰老、ECM-受体相互作用等方面基因功能也下降。结论:c-Myc通过诱导IPF患者原代成纤维细胞分化为衰老相关分泌表型（SASP）,从而加重其纤维化表现。而干扰c-Myc后,阻断下游的smad2/3通路,细胞无法响应TGF-β1刺激,无法产生促纤维化的效应,从而潜在的阻止纤维化。因此我们认为c-Myc有望成为特发性肺纤维化的诊断靶点与治疗靶点。
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