背景系统性红斑狼疮（systematic lupus erythematosus）是一种累及多种器官的,反复发作的慢性自身免疫病,而肾脏是SLE中最常受累的器官,狼疮肾炎（Lupus nephritis,LN）最终可导致肾功能衰竭,预后较差。狼疮肾炎的发病机制还不明确,且无特效的治疗手段,虽然糖皮质激素,免疫抑制剂以及生物制剂的应用可以改善SLE患者的预后,但是慢性肾功能不全以及药物的副作用是患者远期死亡的主要原因。FoxO3a的主要作用是抑制细胞周期和促进细胞凋亡,目前FoxO3a的研究主要集中在癌症治疗方面,FoxO3a可以通过调控激酶作为癌症的靶向药。近期研究表明FoxO3a的表达下调活化T,B细胞,参与炎症反应以及肾脏的病变。我们推测FoxO3a可能参与了 SLE的肾脏损害,故本课题旨在研究FoxO3a在狼疮肾炎中的作用机制。材料与方法选择雌性C57BL/6小鼠作为正常对照（Nor组）,LY294002为PI3K抑制剂。雌性MRL/lpr小鼠根据体重随机分为四组,LY294002组（LY组）,LY294002+siFoxO3a组（LY+siFoxO3a 组）,LY294002+siControl 组（LY+siControl组）以及模型组（Mod组）即MRL/lpr小鼠,每组8只,12周开始干预。按照分组分别给予LY294002,siFoxO3a和siControl干预处理。每两周收集24h尿蛋白测浓度与定量;20周水合氯醛麻醉处死后,收集血清测肌酐,尿素氮,抗dsDNA抗体水平,肾组织分别用4%多聚甲醛和OCT固定,制作石蜡切片和冰冻切片,3um的石蜡切片进行HE染色,PAS染色和Masson染色,以及免疫组化测α-SMA、PCNA、CD3和CD68。3um的冰冻切片应用免疫荧光检测免疫复合物IgG与C3的沉积。各组小鼠肾皮质提全蛋白通过Western blot测定Akt、p-Akt,FoxO3a,p-FoxO3a,α-SMA,TGF-β1 蛋白的表达,提核蛋白通过 Western blot测FoxO3a的蛋白表达。结果LY294002 抑制 MRL/lpr 小鼠肾组织中PI3K/Akt/FoxO3a 信号通路。siFoxO3a对MRL/lpr小鼠肾组织中FoxO3a的敲除有效。在MRL/lpr小鼠核内FoxO3a的表达上调降低了 MRL/lpr小鼠血清肌酐,尿素氮水平,尿蛋白浓度以及24h尿蛋白定量水平;减轻了 MRL/lpr小鼠肾脏病理损伤,同时降低抗dsDNA水平以及免疫复合物IgG和C3的沉积;而且FoxO3a的表达上调也降低MRL/lpr小鼠CD3细胞以及CD68细胞在肾脏的浸润,以及抑制α-SMA,TGF-β1,PCNA蛋白的表达。结论LY294002抑制MRL/lpr小鼠肾组织中PI3K/Akt/FoxO3a信号通路。核内FoxO3a的表达上调可以显著缓解MRL/lpr小鼠狼疮肾炎肾功能的损害。减轻狼疮小鼠肾脏病理损伤,显著减轻狼疮肾炎的病情,减少肾脏中T细胞和巨噬细胞的浸润,此外核内FoxO3a的上调也延缓了狼疮肾炎肾脏纤维化的进展。且FoxO3a的这种作用是通过PI3K/Akt/FoxO3a信号通路来实现的。综上,核内FoxO3a的表达上调对MRL/lpr的治疗有着显著的疗效,为FoxO3a成为SLE治疗的新靶点提供了可能。