【摘 要】
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很多抗肿瘤药物由于不能穿过细胞膜进入胞内发挥药理效应而限制了其应用,如凋亡素(Apoptin)是由鸡贫血病毒(CAV)VP3基因编码的一种小分子蛋白,可诱导人肿瘤细胞及转化细胞凋
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很多抗肿瘤药物由于不能穿过细胞膜进入胞内发挥药理效应而限制了其应用,如凋亡素(Apoptin)是由鸡贫血病毒(CAV)VP3基因编码的一种小分子蛋白,可诱导人肿瘤细胞及转化细胞凋亡,而对正常细胞无杀伤能力。但凋亡素难以自由进入细胞发挥药效,而细胞穿膜肽是近年发展起来比较热门的药物运输载体,能携带生物活性大分子穿过细胞膜。课题前期研究发现人源性穿膜肽HBD能介导凋亡素转导进入HeLa细胞并发挥功能,与经典病毒来源的或其他物种来源的穿膜肽相比,潜在的毒性和免疫原性较低,安全性较好。为了阐明HBD携载药物的穿膜机理,本课题对HBD的穿膜性质进行了较全面的考察,包括HBD穿膜细胞谱特性、运载药物的分子量范围、胞内定位以及穿膜途径等。为了提高HBD在药物递送过程的靶向性,本文进一步以多数肿瘤细胞表面过表达的EGFR作为靶点,引入了一段具有EGF功能域类似结构的多肽序列(VGF16)作为靶向肽对HBD进行修饰,以Apoptin为携载药物,构建一种新型靶向肿瘤细胞的药物运输载体:Apoptin-VGF16-HBD-pET28a,经原核大肠杆菌的表达、镍柱亲和层析,获得纯化的目的蛋白,MTT法、荧光显微镜、流式细胞术等实验方法分析结果表明,与Apoptin、Apoptin-HBD相比较,Apoptin-VGF16-HBD对体外细胞生长有明显的抑制或凋亡能力;ELISA法检测结果表明Apoptin-VGF16-HBD与细胞表面EGFR有较强的结合能力;进一步通过小鼠成瘤模型验证Apoptin-VGF16-HBD在体内的抑瘤效果,发现引入靶向序列的药物对肿瘤的抑瘤率提高了 30%;最后通过Western检测各通路信号分子的变化,探讨了该融合蛋白的凋亡机制,推测Apoptin-VGF16-HBD可能通过线粒体途径诱导HeLa细胞凋亡。
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