【摘 要】
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丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)是一种具有包膜结构的单股正链RNA病毒,属于黄病毒科肝炎病毒属,主要感染肝细胞,具有以多种方式逃避宿主免疫反应的能力,是引起丙型肝炎的病因。自1989年首次命名HCV以来,全球范围内已有超过1.8亿人感染HCV,每年新增感染病例3.5万人,HCV感染已成为世界范围内严重的公共卫生问题。HCV的主要感染途径是血液传播、母婴传播和性传播等。HC
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丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)是一种具有包膜结构的单股正链RNA病毒,属于黄病毒科肝炎病毒属,主要感染肝细胞,具有以多种方式逃避宿主免疫反应的能力,是引起丙型肝炎的病因。自1989年首次命名HCV以来,全球范围内已有超过1.8亿人感染HCV,每年新增感染病例3.5万人,HCV感染已成为世界范围内严重的公共卫生问题。HCV的主要感染途径是血液传播、母婴传播和性传播等。HCV感染后极少数人体内的病毒可能会发生自发性清除,但慢性感染发生率甚高,绝大多数(约80%)的HCV感染者会发展为慢性肝炎,少数会进而转化为肝纤维化、肝硬化或肝细胞癌,给患者、家庭和社会带来沉重的负担和影响。研究表明,HCV的感染和复制与脂类代谢相关蛋白密切相关。解码HCV与脂代谢及脂蛋白作用途径的相互关系有助于深入了解HCV的感染过程和发病机制。micro RNA作为体内转录后基因表达调控的重要因子,在生物的物质代谢、细胞生长、凋亡以及癌变等生物进程中起到重要调节作用,可以调控包括肝癌在内的多种肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移和凋亡。micro RNA-206(miR-206)作为近年来热点研究的micro RNA之一,已被证实参与到脂类代谢过程中,miR-206可通过抑制肝细胞内的肝X受体α(nuclear receptor subfamily 1 group H member3,NR1H3或LXRα)的表达,进而减少肝内脂滴的形成和堆积。HCV进入体内后,与脂蛋白形成病毒脂质颗粒从而完成其在宿主体内的复制、增殖和致病过程。然而,miR-206是否在HCV感染和致病中发挥生物学功能尚未可知。本研究中,我们首先构建了表达miR-206的慢病毒质粒,并用该质粒对Huh7.5.1细胞进行感染,最终成功构建稳定表达外源miR-206的细胞系,为后续实验提供了材料基础。随后我们通过用完全培养基和高脂培养基对Huh7.5.1细胞进行培养,完成了高脂培养体系的建立,为后续研究脂类是否对miR-206参与HCV增殖、感染和致病过程的研究奠定了实验基础。通过生物信息学分析,我们筛选了6种脂代谢基因作为miR-206抑制的靶基因,分别为ACACA、PEMT、PLCG1、AGPAT1、HADH和ELOVL4基因。通过比较分析转染与未转染miR-206的细胞系中这6种基因的m RNA表达水平,证实了miR-206能够抑制ACACA、PEMT和PLCG1三种基因的表达水平,且该抑制作用在正常培养体系和高脂培养体系中均存在。HCV感染后,miR-206对ACACA和PEMT基因的抑制作用增强,而高脂培养条件下,ACACA和PLCG1基因的表达受到抑制,这为我们后续实验提供了参考作用。随后我们证实无论在高脂或正常对照培养体系下,miR-206的稳定表达均对HCV的增殖有抑制作用。基于以上结果,我们推测miR-206可能通过抑制ACACA脂代谢信号通路完成对HCV增殖的影响,因此我们对ACACA脂代谢相关通路进行了分析。HCV感染后,在正常对照和高脂培养条件下对细胞进行miR-206的瞬时转染,分析转染对照质粒组与转染miR-206质粒组间ACACA代谢通路相关基因(NR1H3、SREBF1和FASN)的m RNA表达情况。结果显示在正常对照培养条件下,与对照组相比miR-206在转染后12 h表达水平有所升高,但无统计学差异,转染24h后miR-206的表达水平显著升高,随后在48 h时降低。ACACA、NR1H3、SREBF1和FASN基因m RNA的表达水平在miR-206转染后24 h有所下降,但只有miR-206的直接作用基因ACACA和NR1H3的表达水平表现出统计学差异;在转染后48 h,该通路4个基因的m RNA表达水平显著低于对照组;除FASN基因外,miR-206对该通路基因m RNA水平的显著抑制作用持续到转染后72 h。在高脂培养体系下,miR-206转染48 h后,其表达水平才表现出升高趋势,但与对照组相比无明显差异。而ACACA脂代谢通路的4个基因的表达水平在转染组和对照组间均未表现出明显差异,这可能是由于miR-206表达水平受限导致的结果。通过本研究,我们确定了miR-206对HCV增殖具有抑制作用,而该抑制作用可能通过ACACA脂代谢通路完成。该结果为进一步研究miR-206在HCV感染、增殖和致病过程中扮演的角色奠定了理论和实验基础,并为miR-206作为新型HCV感染治疗药物的研发提供了理论依据。
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