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结直肠癌(CRC)是最常见的消化道恶性肿瘤之一,不同分期患者的预后存在很大差别,晚期转移性结直肠癌(mCRC)患者的5年生存率只有13%左右,严重威胁人类健康。化疗在mCRC的整体治疗策略中有着不可替代的地位,然而mCRC患者即使接受相同一线方案化疗,其疗效及预后也存在着显著的个体差异性,并且这种差异并不能完全用患者的年龄、性别、化疗药物剂量的不同等因素加以解释。如何个体化预测mCRC一线化疗疗效、评估患者预后,目前还没有达成共识。mCRC一线化疗的基石药物5-FU(氟尿嘧啶),其发挥抗肿瘤作用的主要机制是阻断叶酸代谢通路中的TS(胸苷酸合成酶)合成dTMP(胸腺嘧啶脱氧核苷酸)。5-FU的代谢产物FdUMP(5-氟脱氧尿苷酸单磷酸),可在辅因子还原型叶酸5,10-CH2FH4(5,10-亚甲基四氢叶酸)的协助下,与TS共同结合形成三元复合物,抑制TS正常功能;但生理条件下的5,10-CH2FH4含量少,复合物常不够稳定,易于解离。常用的5-FU增敏剂CF(亚叶酸钙)可在体内经叶酸代谢通路多个关键酶作用,转化为5,10-CH2FH4,从而增强5-FU的细胞毒作用。这些结果表明,叶酸代谢通路对mCRC 一线化疗有着潜在的重要作用。遗传背景是影响mCRC个体一线化疗疗效及预后的关键因素,SNP(单核苷酸多态性)是研究最为广泛的遗传基因组学标记物之一;叶酸代谢通路上单个基因的SNP与mCRC化疗疗效及预后的研究较多,但相关结论并不统一。本研究首次系统性地纳入叶酸代谢通路上所有关键基因的SNPs,筛选并分析得出影响mCRC患者一线化疗疗效及预后的标记物。通过对预后标记物等信息的进一步分析,国内外多项研究建立了患者预后预测模型,但因成本、模型准确性等因素的限制,研究结果不易在临床推广;近年来,列线图(nomogram)因能提供较好的界面体验,又具备精确预测个体化预后的能力而被广泛关注,其相关研究发表于多个顶尖杂志。本研究首次在mCRC患者中,结合叶酸代谢通路SNPs、临床、病理及随访等信息,探索性地建立预测PFS概率的列线图模型。本研究将从以下两部分展开讨论:第一部分叶酸代谢通路SNPs与mCRC 一线化疗疗效及预后的相关性分析目的:发现叶酸代谢通路SNPs与mCRC 一线化疗疗效及预后的相关性。方法:本研究为回顾性研究,共纳入304例mCRC患者;利用生物信息学方法筛选出潜在的17个SNPs,并通过TaqMan法进行基因分型。结合患者的一般信息与SNPs分型情况,利用SAS软件分析叶酸代谢通路SNPs与mCRC 一线化疗疗效及预后的相关性。结果:ALDHIL2的rs12582090(P<0.01)与mCRC患者一线化疗的DCR(疾病控制率)相关;FTCD的rs10432965(P<0.01)和rs61729391(P=0.04)与 mCRC 的 PFS(无进展生存时间)相关;AMT 的 rs4987107(P=0.01)、DHFRL1 的 rs17855824(P=0.04)和RF 的 rs1057807(P=0.02)均与 mCRC的OS(总生存)相关。结论:叶酸代谢通路SNPs与mCRC一线化疗疗效及预后有一定的相关性。第二部分基于叶酸代谢通路SNPs预测mCRC患者PFS的列线图模型的建立目的:建立基于叶酸代谢通路SNPs预测mCRC患者PFS的列线图模型。方法:在第一部分的基础上,对包括SNPs在内的潜在相关变量进行赋值,利用R软件建立预测mCRC患者1年及3年PFS概率的列线图模型。结果:列线图模型成功建立,Harrell’s CI(一致性指数)结果为0.56(95%CI=0.60-0.52)。结论:利用列线图模型对mCRC患者进行PFS预测,能够精确、直观地得到概率预测值,有一定的指导价值。