背景和目的：　　精神分裂症是一种严重威胁人类生命健康的精神障碍，但其明确的发病机制仍不清楚。研究显示精神分裂症患者脑内存在炎症反应的激活。临床资料提示脑白质损伤与精神分裂症的发生发展相关。另外，炎症参与了脑白质的损伤过程。因此我们可以推测，炎症介导的脑白质损伤可能是精神分裂症的发病机制之一。喹硫平(Quetiapine，QTP)是一种非典型抗精神病药，研究表明喹硫平还有抗炎和保护脑白质的作用。本实验拟以铜腙(Cuprizone，CPZ)暴露的小鼠作为精神分裂症的动物模型，研究喹硫平对小鼠脑内神经炎症和少突胶质细胞(Oligodendrocyte，OL)的作用，分析神经炎症和OLs与精神分裂症之间的关系，探讨喹硫平抗精神病的新药理作用机制。　　材料和方法：　　实验动物为6周龄的C57BL/6雄性小鼠（由广东省医学实验动物中心提供）。小鼠随机分为4组，每组12只，分别为：1）生理盐水(Normal saline，NS)组：每天一次腹腔注射NS（1 mL/100 g/day），连续2周；2）QTP组：每天一次腹腔注射QTP（10 mg/kg/day），连续2周；3）NS+CPZ组：，每天一次腹腔注射NS，连续2周，并且在第2周喂食含0.2％CPZ(w/w)的饲料；4）QTP+CPZ组：每天一次腹腔注射QTP，连续2周，并且在第2周喂食含0.2%CPZ的饲料。在CPZ暴露结束后，执行旷场实验、Y-迷宫、新鲜物体识别实验观察小鼠的行为学改变。之后每组6只小鼠在麻醉下灌注取脑，行免疫组化染色，计数脑内不同部位OLs的数量；免疫荧光染色，检查脑内不同部位星形胶质细胞和小胶质细胞的变化。余下的每组6只小鼠在麻醉下取新鲜脑组织，执行酶联免疫吸附试验(ELISA)，检测脑内的促炎细胞因子TNF-α和IL-6的表达水平，并执行实时荧光定量PCR检测脑内髓鞘OL糖蛋白(Myelin OL glycoprotein，MOG) mRNA水平。实验结果用Excel2003和SPSS17.0统计软件进行分析处理。结果以均数±标准差(?±s）表示，采用方差分析的统计方法，再用LSD检验（通过方差齐性检验）进行组间的多重比较。P＜0.05为差别有统计学意义，P＜0.01为差别有高度统计学意义。　　结果：　　1.喹硫平对CPZ暴露1周所致的小鼠行为学改变的作用　　（1）旷场实验：CPZ小鼠旷场实验中总路程比正常组增多（P＜0.05）。而且QTP组与NS组相比（P＜0.05），QTP+CPZ与NS+CPZ组相比（P＜0.01），总路程均显著减少。提示喹硫平减少正常小鼠和CPZ小鼠的自发活动。四个组之间中央路程以及中央路程/总路程之间的差异都无统计学意义（P＞0.05）。　　（2）Y迷宫实验：四个组的入臂总次数（P＞0.05）和自发交替率（P＞0.05）均无显著差别。　　（3）新鲜物体识别实验：四个组之间新物体探索时间/(熟悉物体探索时间+新物体探索时间)的差异无统计学意义(P＞0.05)。　　2.喹硫平减轻CPZ暴露1周所致的小鼠星形胶质细胞和小胶质细胞激活　　用免疫荧光标记anti-GFAP(Glial fibrillary acid protein，胶质纤维样酸性蛋白)检测脑内不同部位星形胶质细胞的变化。在胼胝体、皮质、海马CA1和CA3区，NS+CPZ组比NS组有显著增多的GFAP阳性细胞（P＜0.01），QTP+CPZ组和NS+CPZ组比较，差别也有显著性（P＜0.05）。尾壳核和海马DG区的统计结果显示NS+CPZ组比NS组有显著增多的GFAP阳性细胞（P＜0.01），但是，喹硫平没有缓解此部位星形胶质细胞的激活。　　用免疫荧光标记anti-Iba-1(Calcium bingding adaptor molecule-1，钙离子连接蛋白分子-1)检测小胶质细胞的变化。统计结果显示：在胼胝体、尾壳核、皮质、海马CA1、CA3、DG处，NS+CPZ组小鼠小胶质细胞数量均比NS组显著增加（P＜0.01），而且QTP+CPZ均比NS+CPZ组明显减少（P＜0.01）。　　3.喹硫平降低CPZ暴露1周所致的小鼠脑内TNF-α和IL-6的高表达　　用ELISA的方法检测小鼠脑内不同部位促炎细胞因子TNF-α和IL-6的水平。TNF-α的结果如下：在尾壳核、皮质，NS+CPZ组比NS组显著升高（P＜0.01），QTP+CPZ组与NS+CPZ组相比有所下降（P＜0.05）。在海马，四个组的TNF-α表达无明显区别。IL-6的结果如下：在皮质，NS+CPZ组比NS组的表达水平升高（P＜0.05），且QTP+CPZ组比NS+CPZ组显著下降（P＜0.01）。尾壳核和海马的IL-6水平并无显著区别（P＞0.05）。　　4.喹硫平缓解CPZ暴露1周所致的小鼠脑内少突胶质细胞减少　　用免疫组化标记anti-GST-Pi(Pi form of glutathione-S-transferase，谷胱甘肽硫转移酶-Pi)检测不同脑区OLs的数量。结果显示：在胼胝体，NS+CPZ组较NS组GST-Pi阳性细胞数量显著减少（P＜0.01），而QTP+CPZ组较NS+CPZ组数量增加（P＜0.05）。皮质、CA1、DG区的结果和胼胝体的相似。在尾壳核，NS+CPZ组与NS组相比，GST-Pi阳性细胞数量显著减少（P＜0.01），且QTP+CPZ组也比NS组减少（P＜0.05）。在CA3区，四个组之间的差别无统计学意义。　　用实时定量PCR的方法分析成熟少突胶质细胞特异蛋白MOG mRNA在不同脑区的表达。在尾壳核，NS+CPZ和NS组相比，MOG mRNA表达显著降低（P＜0.01），且QTP+CPZ组也比NS组表达降低（P＜0.05）。海马处的结果显示仅NS+CPZ组较NS组降低（P＜0.05）。在皮质，NS+CPZ组比NS组显著下降（P＜0.01），QTP+CPZ也比NS组显著下降（P＜0.01）。　　结论：　　1. CPZ暴露1周，导致小鼠产生焦虑样行为，喹硫平能改善这种行为。　　2.在CPZ暴露1周后，星形胶质细胞和小胶质细胞被显著激活，而且脑内促炎细胞因子TNF-α和IL-6表达升高，喹硫平能减轻这些神经炎症反应，提示该药有抗炎作用。　　3.在CPZ暴露1周后，成熟OLs数目减少，MOG mRNA表达下降，喹硫平缓解这些变化，提示该药有保护OLs的作用。　　4.综合上述结果，可以认为CPZ暴露可能通过神经炎症介导OLs损伤，进而影响大脑的高级功能，产生精神分裂症样行为。非典型抗精神病药喹硫平可通过抗炎作用和保护受损的OLs，因而改善动物的行为。这些结果提示，喹硫平的抗炎及保护OLs作用可能是其药理机制的重要方面。