约氏疟原虫来源的巨噬细胞迁移抑制因子同源分子的功能研究

来源 :中国协和医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:xkd19890528
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宿主来源的MIF(Macrophage Migration Inhibitory Factor)分子被发现在疟疾感染病理、特别是贫血中发挥了重要作用。近年来,包括本实验室在内的三个研究小组先后报道了两个疟原虫来源的MIF分子,Plasmodium falciparum MIF(PfMIF)和P.berghei MIF(PbMIF)的鉴定和初步功能探讨。研究发现,疟原虫来源的MIF分子具有调节宿主免疫细胞的活性。然而,疟原虫MIF分子的调节机制、特别是它和宿主MIF的联合效应仍然不清楚。本实验室前期工作还鉴定了另一个疟原虫种来源的MIF分子——P.yoelii MIF(PyMIF),并对其结构和初步活性进行了研究,尽管PyMIF与小鼠MIF分子的氨基酸序列同源性仅为30%左右,但是二者的晶体解析结构高度相似。本论文在实验室前期工作的基础上,着重探讨PyMIF对靶细胞的调节机制,包括其细胞膜受体、是否能够内吞进入细胞、调节的信号通路、下游分子、全细胞效应、凋亡机制以及动物模型研究等几个方面。本论文的研究工作发现小鼠纤维细胞和巨噬细胞都是PyMIF的靶细胞,并且PyMIF在调节信号通路方面与宿主小鼠MIF(MmMIF)相似,它可以活化MAPK/ERK、PI3K/AKT信号通路,并抑制AP-1活化,但对JAK/STAT和NF-κB信号通路没有调节作用;重要的是,尽管二者活化信号通路的作用相似,但他们的联合作用却呈现低浓度活化、高浓度抑制的复杂效应。同时,尽管PyMIF和MmMIF都抑制巨噬细胞凋亡,但在机制上也不完全相同;不仅如此,PyMIF明显调节了更多下游信号分子的转录。在膜受体和内吞研究方面,由于受体表达或纯化的困难以及蛋白标记方法没有成功,这部分研究工作目前尚未完成。在小鼠模型研究中,在不同品系小鼠感染疟原虫后均可在外周血检测到虫源MIF,并证明虫源MIF水平与感染虫血率相关;并且,尾静脉注射PyMIF导致感染过程的延长和虫血率波动,并且上调了TNF-α和IL-6细胞因子水平;但对感染小鼠配子体出现时间和数目并无影响。另外,在感染后第6天给药治疗小鼠后,小鼠外周血PyMIF水平先上升一天后迅速下降,至第三天完全消失,为流行地区现场样本采集的时间点提供了依据,也间接提示虫源MIF有可能作为病程指标。最后,本研究还比较了三种MIF内毒素去除方法,证明本实验室优化的C8反相柱—非复性法是一种简单易行、可实验室规模应用的有效去除少量蛋白质内毒素的方法,为功能研究提供了重要的技术支持。本论文工作对疟原虫MIF作用机制研究方面提供了重要线索,而体内研究数据又为同期进行的现场样本采集和数据分析工作提供了重要的借鉴,因此本论文工作不仅有助于深入理解疟原虫逃逸宿主免疫反应和感染的机理,并对这些方面的研究提供了新的思路,也为本实验室进一步研究工作奠定了重要基础。
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