第一章单发性皮质下小梗死的梗死模式及其危险因素分析研究背景及目的：穿通动脉供血区域内的单发性皮质下小梗死(SSSI)是指位于大脑半球深部白质,包括半卵圆中心、放射冠、基底节、脑干等部位的孤立性小梗死,直径通常小于20mm。传统上,SSSI的发病机制被认为是玻璃样变性或脂质透明变性导致的小动脉闭塞。然而,随着血管学检查技术的进步,研究者发现影像学上表现为SSSI的患者,有相当部分存在相关的大动脉病变,这提示SSSI发病病因不能完全由小动脉闭塞来解释,进一步对影像学上表现为“腔隙灶”的患者进行病因学研究后,学者们发现SSSI的病因还包括大动脉粥样硬化、心源性栓塞以及其他多种可能机制。既然SSSI的病因存在多种可能性,学者们曾经认为不同机制的SSSI患者在临床特征、血管危险因素等方面可能存在差异。但是,多数研究却发现不同机制的SSSI患者多具有相似的血管学危险因素：Adachi等将影像学上表现为“腔隙病灶”的大脑中动脉供血区的脑梗死患者,基于是否伴有大脑中动脉狭窄分为狭窄组和非狭窄组,结果表明虽然患者的发病病因不同,但临床特征及血管危险因素等并无差异。随后,基于目前TOAST分型的相关研究同样未能证明不同机制的SSSI患者在危险因素等方面存在差异性。这可能是由于基于目前的TOAST分型或有无责任大动脉狭窄等的分组方法并不能从病因上准确划分SSSI造成的。因为越来越多的研究证据表明,任何程度的主干动脉病变或穿支动脉粥样硬化斑块造成的血管管腔狭窄或闭塞,都有可能是SSSI发生有意义的病因,但受限于血管学检查技术,轻度的动脉主干病变以及潜在的穿支动脉近端病变常常被临床医师忽略而错误的判断SSSI的发病机制。目前,学者们仍然致力于探讨不同病因的SSSI患者在临床特征、危险因素及功能预后等方面的差异,但很少有研究涉及它的病灶分布模式与主干动脉的关系。而最近一项来自韩国的研究表明,穿支供血区域的SSSI可根据其梗死位置和动脉主干的相对关系,分为穿支供血近端区域的SSSI和穿支供血远端区域的SSSI。两种类型SSSI患者在基线资料方面的比较差异具有统计学意义,近端SSSI患者冠心病以及动脉狭窄病变等动脉粥样硬化疾病的特征明显,而远端SSSI患者的高血压、白质疏松以及微出血等小血管疾病特征明显。进一步对不同穿支供血区域,如大脑中动脉(MCA)穿支供血区、椎动脉穿支供血区以及基底动脉穿支供血区的SSSI进行基线资料比较,同样发现两种类型的SSSI在基线资料的比较方面差异具有统计学意义。这提示综合梗死灶位置和主干动脉特点分类的SSSI具有很好的一致性。动脉粥样硬化疾病特征明显的近端SSSI病因可能主要为大动脉粥样硬化,而小血管疾病特征显著的远端SSSI则可能主要由小动脉病变造成。基于以上研究发现,我们假设SSSI患者的病灶分布模式反映其潜在的发病机制。因此,本研究连续纳入MCA穿通支供血区域内的急性SSSI患者,基于梗死病灶位置与MCA的相对关系,对SSSI进行分类,旨在比较不同分类的SSSI患者的临床特征、危险因素以及影像学表现的差异,进而在中国人群中验证SSSI的病灶分布模式与其潜在的发病机制的联系。研究方法：连续入组2010年01月至2012年12月在南京军区南京总医院神经内科住院的急性SSSI患者。入组标准：1)患者年龄18-80岁；2)影像学检查提示MCA穿通支供血区存在单个新发梗死灶；3)梗死病灶最大直径≤20mm；4)患者基线资料如血管学检查资料齐全。排除标准：1)颅内出血、颅内感染及颅内占位病变患者；2)有潜在心源性栓塞来源的患者(如房颤、近期心肌梗死、扩张型心肌病、瓣膜性心脏病或感染性心内膜炎等)；3)同侧颅外大动脉存在≥50%各类狭窄的患者。患者入院后使用美国通用电气公司1.5T或3.0T超导磁共振完成头颅MRI检查,主要检查序列包括T1加权像、T2加权像、弥散加权成像、液体衰减反转恢复序列像及磁共振血管成像等。参考以往研究,根据病灶位置与动脉主干的相对关系确定SSSI的梗死模式：近端SSSI (pSSSI):梗死病灶位于与动脉主干临近的穿通动脉供血近端区域,即延伸至主干分支处；远端SSSI (dSSSI):位于与动脉主干临近的穿通动脉供血远端区域,即未延伸至主干分支处。对于MCA穿支供血区的SSSI患者,基底节最底部的受累被认为是延伸至动脉主干分支处。而既往研究把轴向弥散加权成像上中脑消失的层面或上一层面看作是基底节最底部。因此本研究把病灶延伸至这一层面的SSSI看作是pSSSI,反之为dSSSI。入院当日完善患者人口学、症状学及脑血管病危险因素等基线资料的收集及神经科常规查体,并于住院第二日晨于肘静脉处抽取血液行常规血液学指标检测。同时基于住院期间的影像学检查评估患者的动脉粥样硬化负荷。主要记录指标包括：性别、年龄、入院基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、白质疏松、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟史、饮酒史、脑卒中、冠心病病史以及脑动脉狭窄等脑血管病危险因素以及总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、纤维蛋白原、红细胞压积等血液学指标。用SPSS16.0统计软件包进行统计学分析。计量资料以(x±s)或中位数(四分间距)表示,组间比较用t检验或Mann-Whitney检验,计数资料以频数或百分比(%)表示,组间比较用卡方检验或Fisher精确概率法。以pSSSI为因变量,单因素分析中P<0.1的因素为自变量纳入binary logistic回归分析,筛选与近端病灶独立相关临床因素。以P<0.05为差异具有统计学意义。研究结果：本研究最终纳入符合入组/排除标准的SSSI患者209例。男性145例(69.38%),女性64例(30.62%),平均年龄(61.99±12.91)岁。其中,pSSSI患者86例(41.15%),dSSSI患者123例(58.85%)。伴有的相关危险因素：高血压病161例(77.03%)、糖尿病39例(18.66%)、高脂血症53例(25.36%)、中风史54例(25.84%)、冠心病15例(7.18%)、大量吸烟78例(37.32%)、酗酒50例(23.92%)、同侧MCA狭窄61例(29.19%),颅内动脉粥样硬化性狭窄64例(30.62%),颅外动脉粥样硬化性狭窄37例(17.70%),脑白质疏松81例(38.76%)。pSSSI患者和dSSSI患者间基线资料的单因素分析表明,pSSSI患者病灶直径大(P<0.001),具有高的糖尿病(P=0.032)、高脂血症(P=0.045)、及同侧MCA狭窄(P<0.001)、颅内动脉粥样硬化性狭窄(P<0.001)、颅外动脉粥样硬化性狭窄(P=0.004)发病率,而高血压(P=0.037)和脑白质疏松(P<0.001)发生率较低。以pSSSI为因变量,把单因素分析中P<0.1的因素作为自变量(包括糖尿病、高脂血症、高血压、病灶直径、同侧MCA狭窄、颅内动脉粥样硬化性狭窄、颅外动脉粥样硬化性狭窄和脑白质疏松)纳入binary logistic回归分析,结果表明,病灶同侧MCA狭窄[优势比(OR)=2.796,95%可信区间(CI)1.258-6.214,P=0.012]、颅内动脉粥样硬化性狭窄(OR=2.690,95%CI1.251-5.783,P=0.011).脑白质疏松(OR=0.442,95%CI0.212-0.922, P=0.030)以及病灶直径(OR=1.285,95%CI1.155-1.429,P<0.001)与pSSSI具有独立的相关性。研究结论：同既往研究结论一样,本研究同样表明,在中国人群中,依据梗死病灶位置和MCA的关系分类的SSSI患者具有不同的临床特征：pSSSI患者动脉粥样硬化疾病特征明显,而dSSSI患者小血管疾病特征明显。这提示SSSI的分布模式可能反映其潜在的发病机制：穿通动脉供血近端区域的SSSI可能由大动脉病变导致,而远端区域的SSSI则更多的可能由小动脉病变导致。第二章单发性皮质下小梗死的梗死模式与早期预后的联系研究背景和目的：和大面积脑梗死相比,皮质下小梗死患者的临床预后通常较好,但研究表明仍有12%-36%的患者临床病程不稳定,住院期间容易发生早期神经功能恶化(END),表现为神经功能缺损症状在发病数小时或数天内持续加重,最终可能导致严重的残疾或死亡,是导致患者预后不良和医患矛盾的主要原因之一。目前关于END的发病机制尚不明确,动脉粥样硬化斑块脱落、血流动力学波动、兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸失平衡以及炎症反应等均被认为是可能的发病机制,但尚缺乏足够的研究证据或直接证据支持。现阶段,由于尚无任何药物或治疗方案可以有效的阻止病情的进展恶化,END仍然是临床医师面临的一个亟待解决的临床难题。因此,寻找早期可以用来鉴别END的临床预测因素可能具有一定的临床价值。虽然有研究已经表明一些临床指标可以用来预测急性缺血性卒中后的进展恶化,但由于研究对象存在差异,进展恶化评估的时间窗以及恶化程度的不同,目前并无一个可靠的临床预测指标。最新研究表明皮质下小梗死的梗死模式可以在一定程度上反映其潜在的发病机制：穿通动脉供血近端区域的皮质下小梗死动脉粥样硬化疾病特征明显,可能是由大动脉粥样硬化造成,而穿通动脉供血远端区域的皮质下小梗死小血管疾病特征明显,则可能更多的是由小动脉病变引起。这提示我们,皮质下小梗死的病灶分布特征可能对早期预测END具有一定的价值。本研究连续前瞻性纳入大脑中动脉(MCA)穿支供血区急性单发性皮质下小梗死(SSSI),旨在探讨患者的人口学、症状学、血管危险因素以及影像学特征与早期功能预后的联系,尤其是SSSI患者的梗死模式与END及90天功能预后的关系。研究方法：连续前瞻性收集2010年01月至2013年05月期间于南京军区南京总医院神经内科住院治疗的MCA穿支供血区急性SSSI患者227例。入组标准：1)年龄18-80岁；2)首次卒中患者；3)症状发生后24h内收治入院；4)入院后24h内完成头颅MRI检查且弥散成像提示MCA穿通动脉供血区急性孤立性脑梗死；6)轴位弥散成像上显示最大病灶直径≤20mm。排除标准：1)住院不满3天提前出院或转院患者；2)中枢神经系统出血、感染或占位患者；3)有潜在心源性栓塞来源的患者(如房颤、近期心肌梗死、扩张型心肌病、瓣膜性心脏病或感染性心内膜炎)；4)血管内治疗患者；5)入院后血管学检查提示病灶同侧颅外大动脉存在≥50%的各类狭窄患者。患者入院后即刻完善基线资料的收集,主要包括性别、年龄、白质疏松、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟史、饮酒史、脑卒中、冠心病病史以及脑动脉狭窄等脑血管病危险因素以及总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、纤维蛋白原、红细胞压积等血液学指标。所有患者的诊治符合《中国急性缺血性卒中诊治指南2010版》的标准,给予抗血小板等抗栓治疗,同时积极管控血压、血糖、血脂等危险因素,嘱患者卧床休息,避免情绪激动和大量运动。参考以往研究,根据病灶位置与动脉主干的关系确定SSSI的梗死模式：近端SSSI:病灶位于与动脉主干临近的穿通动脉供血近端区域,即延伸至主干分支处；远端SSSI:位于与动脉主干临近的穿通动脉供血远端区域,即未延伸至主干分支处。梗死大小以磁共振弥散成像上最大病灶直径为准。患者入院后即刻完成美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分,评估患者起病时的神经功能缺损程度。并于入院72h内每天上午或下午两次复评NIHSS评分,END定义为72h内复评NIHSS最高分较入院时增加2分或2分以上。通过电话、门诊或住院等多种渠道随访患者90天的功能预后情况,以改良Rankin量表(mRS)反映患者早期的功能预后：0≤mRS<3为预后良好,mRS≥3为预后不良。以此将随访到的患者分为预后良好组和预后不良组。研究结果：本研究最终纳入符合入组/排除标准的研究对象227例,近端SSSI患者93例(40.97%),远端SSSI患者134例(59.03%),平均年龄(61.99±12.91)岁,入院至行头颅MRI检查平均时间为(10.97±4.02)h,患者平均住院时间为(7.24±2.26)天。伴有的危险因素：高血压169例(74.45%)、糖尿病45例(19.82%)、高脂血症59例(25.99%)、冠心病21例(9.25%)、大量吸烟84例(37.00%)、酗酒56例(24.67%)、病灶同侧MCA狭窄67例(29.52%)、伴随其他的颅内动脉粥样硬化疾病71例(31.28%)及颅外动脉粥样硬化疾病44例(19.38%),脑白质疏松88例(38.77%)。227例SSSI患者中,有93(40.97%)例患者的病灶位于近端,134(59.03%)例患者的病灶位于远端。近端SSSI患者和远端SSSI患者间单因素分析比较表明,近端SSSI患者的病灶直径较大(P=0.001),糖尿病(P=0.010)、高脂血症(P=0.036)、同侧MCA狭窄(P<0.001)以及颅内动脉粥样硬化疾病(P=0.001)、颅外动脉粥样硬化疾病(P=0.017)的发生比例较高。而高血压(P=0.025)和脑白质疏松(P<0.001)发生比例较低。两组患者起病后至影像学检查间隔时间的差异没有统计学意义(P=0.196)。但近端SSSI患者的平均住院时间要长于远端SSSI患者(P=0.011)。住院72h内,60例患者发生了END,END发生率为26.43%。END患者和非END患者相比,近端病灶(P=0.001)、基线NIHSS评分(P=0.004)、女性(P=0.004)、同侧MCA狭窄(P=0.006)以及颅内动脉粥样硬化性狭窄(P=0.043)的差异,具有统计学意义。进一步行Binary logistic回归分析表明,近端病灶(OR=2.242,95%CI1.165-4.313,P=0.016)以及女性(OR=2.978,95%CI1.524-5.819,P=0.001)与END的发生独立相关。随访期间,有18例患者失去联系,随访到的209例患者中,46(22.01%)例患者出现不良功能预后,预后不良患者和预后良好患者间单因素分析表明,性别(P=0.012)、糖尿病(P=0.045)、近端病灶(P=0.008)、基线NIHSS评分(P<0.001)以及END(P<0.001)与患者不良预后显著相关。Logistic回归分析校正混杂因素后,我们发现END(OR2.637,95%CI1.208-5.759,P=0.015)、性别(OR=2.509,95%CI1.159-5.430,P=0.020)、基线NIHSS评分(OR=1.404,95%CI1.133-1.741,P=0.002)是患者90天不良预后的独立危险因素。研究结论：基于梗死模式分类的SSSI患者具有不同的临床特征,近端SSSI患者动脉粥样硬化疾病特征明显,住院期间容易发生早期神经功能恶化,并直接影响到患者的早期功能预后。