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【研究背景与目的】非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是全球最常见的慢性肝病,约占全球成年人口的25%,给人类健康带来了巨大的负担。它与2型糖尿病(T2DM)、肥胖、胰岛素抵抗(IR)等代谢综合征密切相关。T2DM患者比普通人群具有更高的NAFLD患病率。目前,NAFLD尚无特异有效的治疗药物。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(Sodium-glucose co-transporter 2,SGLT2)抑制剂是一类新型的口服降糖药物,主要通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,增加尿糖排出达到降糖效果;且临床研究表明其心脏获益和肾脏获益明显。据临床研究显示,SGLT2抑制剂在降低血糖的同时可以减轻体重、改善脂肪肝、肝纤维化;但在脂肪肝方面的基础研究较为表浅。本研究旨在探讨SGLT2抑制剂对NAFLD的影响及机制。【研究方法】以8周龄雄性C57BL/6J及ob/ob小鼠作为研究对象。模型一:C57BL/6J接受16周的高脂饮食(high-fat diet,HFD)诱导NAFLD小鼠模型。高脂饮食造模完成后,每种饮食干预随机分成2组,分别给予SGLT2抑制剂恩格列净(empagliflozin;EMPA)或等量的助溶剂羟乙基纤维素作为对照灌胃4周。模型二:ob/ob肥胖小鼠及其野生型对照小鼠每种基因型小鼠随机分成2组,每组7-8只,分别给予恩格列净或等量助溶剂灌胃4周。实验过程中每周监测小鼠体重、血糖、摄食量,干预结束时行腹腔葡萄糖耐量和胰岛素耐量试验评估对胰岛素的敏感性。小鼠代谢笼收集24h尿量。实验结束后,异氟烷麻醉小鼠,收集肝脏并称重。HE染色观察肝脏形态学,肝脏油红O染色检测肝脏脂肪沉积的程度;天狼猩红染色判断肝脏纤维化的严重程度。实时荧光定量PCR和Western Blot检测肝脏脂代谢、炎症、纤维化相关基因mRNA和蛋白水平。【实验结果】(1)恩格列净可改善饮食诱导的肥胖(diet induced-obese,DIO)小鼠和ob/ob小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素抵抗,同时减轻DIO小鼠的体重。(2)恩格列净可增加DIO小鼠和ob/ob小鼠的饮水量和尿量,并促进尿糖排出。(3)恩格列净可改善DIO小鼠的肝脏脂质代谢紊乱,对ob/ob小鼠脂代谢改善不明显。(4)恩格列净改善DIO小鼠肝脏组织的炎症及纤维化。【实验结论】SGLT2抑制剂不仅改善DIO和ob/ob小鼠糖代谢,且可以改善DIO小鼠肥胖相关脂代谢紊乱。更重要的是,SGLT2抑制剂可以改善DIO小鼠的肝脏炎症和纤维化。本研究将为SGLT2抑制剂针对糖尿病合并NAFLD的临床治疗,提供有力的理论支持和依据。【研究背景与目的】非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)是非酒精性脂肪性肝病的进展性阶段。NASH可进展为肝纤维化、肝硬化和肝癌。关于SGLT2抑制剂是否能够改善NASH尚不清楚。故本研究旨在探讨SGLT2抑制剂卡格列净对NASH的影响及机制。【研究方法】8周龄雄性ob/ob小鼠通过蛋氨酸胆碱缺乏饮食(Methionine choline deficient diet,MCD)诱导建立NASH动物模型。ob/ob小鼠随机分成三组:普通饮食组、MCD饮食组,MCD饮食+卡格列净组(Canagliflozin,CANA)。饮食干预和卡格列净干预同时进行,为期8周。实验过程中每周监测小鼠体重、血糖和摄食量,干预结束时行腹腔葡萄糖耐量和胰岛素耐量试验评估胰岛素的敏感性。实验结束后,异氟烷麻醉小鼠,收集肝脏组织标本并称重。HE染色观察肝脏组织形态学,肝脏油红O染色检测肝脏脂肪沉积的程度;masson染色和天狼猩红染色判断肝脏组织纤维化的严重程度。实时荧光定量PCR和Western Blot检测肝脏炎症、纤维化相关基因m RNA和蛋白水平。【实验结果】(1)MCD饮食诱导的ob/ob小鼠表现出明显的恶病质;(2)卡格列净改善MCD饮食诱导ob/ob小鼠肝脏的炎症和纤维化。【实验结论】卡格列净改善MCD饮食诱导ob/ob小鼠肝脏的炎症及纤维化。本研究将为SGLT2抑制剂治疗NASH提供可能性。