第一部分先天性全身毛发增多症中6q22微重复的鉴定先天性全身毛发增多症(congenital generalized hypertrichosis, CGH)以非雄激素依赖的全身性毛发过度生长为主要特征,具有表型异质性及遗传异质性,临床上分型较多,不同亚型之间表型有交叠。已发现的致病改变包括4号、8号、17号、X染色体重排,以及同样位于17号染色体上的ABCA5基因点突变。本研究收集一例CGH家系。先证者多毛表型接近Ambras型,伴先天性视力不良及脊柱侧弯,牙齿自30岁始至完全脱落,其双亲及同胞均表现正常。经知情同意,采集先证者及其母亲、所有四名同胞外周血或口腔上皮细胞,提取基因组DNA。微阵列比较基因组杂交(array comparative genomic hybridization, aCGH)分析发现先证者6q22存在两个微重复(依次称为Dup1与Dup2),经实时荧光定量聚合酶链式反应(quantitive real-time polymerase chain reaction, qPCR)验证在家系中与疾病表型共分离。随后进行一系列qPCR缩小两个微重复边界范围,并尝试多种gap-PCR组合方式最终克隆得到断裂点。将gap-PCR产物进行Sanger测序,结果显示两个微重复边界彼此相连。结合双色荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)结果推断重排后染色体结构。重复区内STR提示先证者微重复为父源新生重复。此两个微重复中共包含6个基因,其中GJA1基因为眼齿指发育不良(ODDD)的致病基因,其拷贝数改变可能是患者眼睛与牙齿表型的原因；RSPO3与RNF146基因的功能与调节毛囊周期的Wnt通路相关,其拷贝数改变可能单独或共同导致患者多毛的表型。综上所述,我们首次在CGH患者中发现6号染色体上的染色体重排,确定了重排后的染色体结构,并推测两个微重复为父源新生重复。第二部分Bazex-Dupre-Christol综合征中Xq26.1微重复的鉴定Bazex-Dupre-Christol综合征(Bazex-Dupre-Christol syndrome, BDCS)是一种极罕见的遗传病,其主要临床表现为一个先天性毛发稀少、毛囊性皮肤萎缩与早发性基底细胞癌(basal cell carcinomas, BCCs)的三联征。该病表型轻重不一,且易与其他疾病混淆,因此需进行严格的鉴别诊断。BDCS呈现明显的X连锁显性遗传模式,目前定位至Xq25-q27.1一个11.4Mb的范围内,但该区域内12个在毛囊中对细胞增殖分化起重要作用的候选基因中并未检测到突变。本课题组开展BDCS相关工作初期收集到两个欧洲BDCS家系,通过全基因组拷贝数变异(copy number variation, CNV)分析,在Xq26.1上发现一段两家患者共享的重复区,并经qPCR验证在两个家系中与疾病表型共分离。随后,通过qPCR gap-PCR及Sanger测序确定两家的微重复范围,其中家系2(F2)精确至碱基水平,并推测了各自的重排机制。为了进一步探究该重复区域的致病性,本研究收集到另6个欧洲BDCS家系。本研究前期发现的微重复经qPCR在其余6家患者中均得到验证,并结合gap-PCR及SNP位点扩增测序的方法作为补充,确认各家微重复在家系内所有成员中均与疾病表型共分离。同时,在215个欧洲无关对照人群,共计354条X染色体中未发现类似的微重复。随后,我们确定了新收集6家的微重复范围,其中F4、F7、F9精确到碱基水平,并推测了各自的重排机制。此外,我们还通过单体型分析,证明8家微重复为独立发生。最后,我们构建了Krt15组织特异性过表达的的转基因小鼠模型,以期进行相关的表型观察与功能研究,但并未在预期的位置检测到Igsfl的过表达。综上,我们提供了充分的证据,从遗传学层面说明Xq26.1上的微重复很可能是BDCS的致病突变,但其具体致病机制有待进一步研究。第三部分常染色体显性遗传性稀毛症致病突变鉴定遗传性稀毛症(hereditary hypotrichosis, HH)是一组临床上较少见的疾病,既可单独发生,也可合并其他表型发生。患者通常出生时有头发,几个月后开始脱落,具有很强的临床表型异质性,可为全身受累(generalized)或头皮受累(scalp-limited),伴有或不伴有毛干异常,以及毛囊发育异常等。同时,该病也具很强的遗传异质性,主要为常染色体显性(autosomal dominant, AD)与常染色体隐性(autosomal recessive, AR)。致病基因已知的ADHH按表型可分为三大类,第一类为单纯性遗传性稀毛症(hereditary hypotrichosis simplex, HSS),其中全身受累型的致病基因APCDD1、 RPL21和SNRPE,头皮受累型为CDSN;第二类为Marie Unna型遗传性稀毛症(Marie Unna hereditary hypotrichosis, MUHH),其中1型的致病基因为U2HR,2型为EPS8L3;第三类位羊毛状发(woolly hair, WH),致病基因为KRT74及KRT71。本研究收集三个ADHH家系(F1、F2、F3),分别对其进行基因诊断与相关遗传学研究。在F1中,我们通过等位基因共享分析排除APCDD1、RPL21、CDSN、SNRPE,以及两个KRT基因簇中的基因作为该家系的致病基因,最终在U2HR基因中检测到c.82G>C (D28H)杂合突变作为致病突变,可为该家系后续的遗传咨询及产前基因诊断提供基础。在F2中,我们首先确认了患病的父亲携带U2HR基因c.2T>C (MIT)杂合突变；随后胎儿经Sanger测序并排除母源污染,确认不携带此突变,不为患者。在F3中,我们先对先证者进行APCDD1和RPL21基因突变筛查,检测到RPL21基因c.95G>A (R32Q)杂合突变,并在全部家系成员中验证,确认为致病突变。随后,通过与报道了相同突变的F4和F5共同进行单体型分析,确认三家突变为独立发生,从而进一步确认RPL21为ADHHS的致病基因,同时提示该突变更有可能是gain-of-function突变。