研究背景:升主动脉瘤是指升主动脉管壁局部异常扩张至正常直径1.5倍以上,易发生主动脉破裂而致患者猝死。而升主动脉是动脉瘤最常发生的区域,据统计升主动脉瘤约占所有胸主动脉瘤的45%。目前,升主动脉瘤的主要治疗方法为体外循环下行升主动脉置换术,需要行开胸手术和建立体外循环,创伤较大,手术风险较高。而此类疾病好发于老年人,许多患者由于高龄及并存病等因素无法接受开放手术,若单纯药物保守治疗,死亡率高达58%,升主动脉扩张病的微创治疗问题仍亟待解决。血管腔内微创治疗技术因其创伤小,死亡率及并发症率低的优势,目前已广泛应用于腹主动脉、胸降主动脉、主动脉弓部扩张性病变的微创治疗,国内外多家单位开始探索将腔内技术应用于升主动脉瘤的治疗。然而,现有直管型移植物需要大于15mm的正常主动脉管壁作为锚定区,升主动脉长度相对较短,近端有冠状动脉,远端有弓上分支动脉,常难以提供足够的锚定区。再者,在升主动脉搏动性血流持续冲击下,易发生移植物移位、内漏等并发症,对锚定区的要求更高。因此,既往用于胸降主动脉的传统移植物系统及相应的技术方法并不适合升主动脉瘤的形态学特征和血流动力学特点。由此,本课题提出一种填充型移植物的设计:覆膜支架外附一个顺应性可填充球囊,填充剂注入球囊后,球囊扩张顺应瘤腔形状填满瘤腔,填充剂固化后将移植物固定于瘤腔内,同时球囊填充瘤腔也起到密封瘤腔降低内漏风险的作用。本研究拟在上述移植物设计理念的指导下,研制新型升主动脉瘤填充型移植物系统,通过体外实验验证其可行性,动物实验验证其安全有效性。研究目的:(1)根据新的移植物设计理念,设计制作结构功能完整的填充型移植物系统,满足升主动脉瘤腔内治疗的需要;(2)在体外模型上完成体外模拟实验,评估填充型移植物系统的可行性,初步验证填充型移植物可提供的锚定力不劣于传统移植物;(3)构建成熟的升主动脉瘤大动物模型,瘤体形态位置、锚定区长度满足填充型移植物系统的评估需要,动物模型长期稳定;(4)完成填充型移植物系统动物实验研究,评估该移植物系统的安全有效性。研究方法:(1)填充型移植物系统的研制:以镍钛合金金属丝为材料,制作螺旋型聚四氟乙烯覆膜支架和Z型环涤纶覆膜支架,以顺应性好耐磨的聚氨酯薄膜裁剪热压制作外附球囊,通过光固化树脂胶水粘结制作移植物主体;在现有国产移植物输送系统的基础上整合可脱解填充导管及后释放装置,并探索移植物压缩安装方法;以双组份加成型液体硅橡胶为基础,调整基础聚合物、补强填料、交联剂的配比以及催化剂和催化活性调节剂的比例,在保持其力学性能的前提下,降低粘度,调整其固化时间,并混入金属钽粉使其具备显影性,调整钽粉的质量体积分数获得最适显影性;(2)体外实验研究:等比例3D打印心脏主动脉硅胶模型,在X线透视下经心尖导入移植物系统,完成定位、释放、填充和撤出等完整的操作步骤,在X线、CT扫描和肉眼下观察移植物位置、形态、管腔通畅程度,外附球囊填充瘤腔程度,瘤体有无残腔,有无遮盖冠脉开口和弓上分支动脉开口。评价移植物导入是否顺利、定位释放是否准确、输送系统脱解回撤是否顺利;填充过程是否简便可控,填充通路是否紧密无泄漏,填充结束后填充导管脱解是否顺利。进一步利用拉力计测试对比填充型移植物与不同放大率的直管型移植物在升主动脉瘤模型上的极限抗位移力。通过上述实验评估填充型移植物系统的可行性;(3)升主动脉瘤动物模型的构建:选择健康成年家猪作为实验动物,全麻下在升主动脉前侧壁缝合经戊二醛去抗原处理的牛心包补片,补片形成瘤袋状,侧壁阻断下剪除瘤袋内管壁组织,缝合牛心包切口形成动脉瘤。术中造影观察瘤体形态,术后超声检查瘤体内血流速度,CTA随访观察瘤体动态变化,测量瘤体直径、远近端锚定区等指标,评价该模型是否可用于验证填充型移植物的安全有效性;(4)动物实验研究:采用健康成年家猪另行构建升主动脉瘤模型,成功建模后,经心尖导入释放填充型移植物治疗升主动脉瘤,术中造影观察填充型移植物是否移位,瘤体是否隔绝完全无内漏,重要分支血管是否通畅,术后对实验动物随访观察,CTA检查观察随访期瘤体、移植物变化情况,心脏超声评估主动脉瓣膜功能和心功能,最后行大体解剖和病理观察,评价该移植物系统在围手术期和随访期的安全有效性。结果:(1)获得结构完整的填充型移植物样品,直径为30mm、35mm,长度为25mm,球囊充盈后初始直径为40mm;获得改进的输送系统,集成了填充通道、后释放装置等相关功能组件;获得新型双组份加成型液体硅橡胶,粘度降低为A组分27.1 mPa.s,B组分42.2 mPa.s,固化后力学性能为拉伸强度1.05 MPa,断裂伸长率110%,撕裂强度3.13 kN/m,满足填充型移植物系统的使用;确定混入金属钽粉质量体积分数为1g/ml可获得良好的显影性;(2)在体外模型上成功完成导入、释放、填充和回撤的过程。移植物位置形态良好,扩张完全;外附球囊外膜完好,顺应瘤腔形状充满瘤腔,不遮盖冠脉开口和弓上分支动脉开口;填充过程顺利,填充时间为2.3±0.9 min,填充剂使用量为7.8±2.7 ml。在体外模型上,填充型移植物极限抗位移力高于放大率为6.7%的直管型移植物组(20.7±3.0N vs 3.95±0.7N)和放大率为16.7%的直管型移植物组(20.7±3.0N vs6.55±1.3N),差异有统计学意义(p<0.01);(3)采用牛心包缝合法,12头健康家猪中10头家猪成功建立升主动脉瘤模型。瘤口直径为22.6±5.2mm,近端锚定区长度为10.7±3.1mm,远端锚定区长度为1.0±1.3mm。术前升主动脉中段直径为26.43±1.52 mm,建模手术成功后升主动脉瘤直径为46.62±1.95mm(p<0.05),为正常升主动脉的1.77倍。随访期CT示瘤体轻微增大,大体解剖观察内壁光滑与自体主动脉管腔相似,HE染色显示心包补片被成纤维细胞及胶原纤维覆盖,腔面被覆新生内皮细胞。随访期实验动物心功能无明显变化;(4)另取健康家猪建模成功获得12头升主动脉瘤模型动物,此12头模型动物中8头成功完成填充型移植物的腔内治疗并存活,其余4头情况为:2头动物移植物向远心端移位至主动脉弓部,1头动物移植物遮盖左冠状动脉导致室颤死亡,1头动物移植物释放后关胸过程中麻醉意外死亡。存活动物术后及随访期间移植物未发生移位,动脉瘤无内漏,直径未再增大(47.2±4.0 vs 48.3±2.4,P=0.218),弓上分支动脉及冠脉通畅,超声示主动脉瓣膜功能正常,升主动脉内血流速度、心功能未发生明显变化。大体解剖及病理观察可见管壁内皮完整,无损伤。扫面电镜观察可见移植物内表面被覆纤维组织。结论:新型填充型移植物系统治疗升主动脉瘤初步验证是可行的,可成功用于治疗远近端锚定区不足的升主动脉瘤模型动物,围手术期及短期随访结果较为理想,初步证实了该移植物系统的安全有效性。本移植物系统的研制及相关实验研究将为升主动脉瘤的腔内治疗提供新的思路,为将来开展临床试验研究提供参考,但仍需针对不足进一步优化改进。