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目的:骨硬化蛋白(SOST)是一种主要由骨细胞分泌的SOST基因编码的糖蛋白。它由骨细胞产生,是骨形成的重要调节因子,对骨形成起抑制作用,SOST基因的丢失可导致Van Buchem病。骨硬化蛋白通过调节Wnt/β-catenin信号通路发挥作用,通过抑制硬化蛋白的形成可能成为治疗骨质疏松症(OP)的一种新的治疗模式。DNA甲基化有助于人骨细胞中SOST基因表达的调控,但其机制尚不清楚。方法:本文对12例绝经后骨质疏松性髋部骨折患者和8例绝经后非骨质疏松性髋部骨折患者进行比较,探讨SOST甲基化的机制及其对骨质疏松症的影响。本实验发现在SOST基因中有两个富含CpG的区域:两个CpG岛位于SOST转录起始位点上游的2kb区域中。CpG岛1位于-1560～-1287,共4个CpG位点,CpG岛2位于-441～-181,共10个CpG位点。用BSP对OP患者和非OP患者的骨组织进行分析。结果:CpG岛1在OP患者中甲基化为(77.5%),明显高于非OP的患者(62.5%)。在CpG岛2中,OP患者甲基化为(88.2%),也显著高于非OP的患者(60.1%)。OP患者血清和骨SOST表达降低。亚硫酸氢盐测序PCR显示骨质疏松患者的甲基化率较高。本实验鉴定了 OSTIX(SP7)、RUNT相关转录因子2(RUNX2)和雌激素受体α(ERα)作为激活SOST表达的候选转录因子。此外,在AzadC脱甲基的细胞中,AzadC处理的MG-63细胞显示SOST表达显著增加,并且在转录因子过表达时,SOST表达显著高于单独用AzadC治疗。这表明SOST去甲基化增加了 MG-63细胞中SP7、RUNX2和ERα的转录激活。ChIP实验表明,在骨质疏松患者中,高甲基化与降低SP7、RUNX2和ERα结合SOST启动子相关。AzadC处理和SOST在MG-63细胞中的过表达揭示了细胞增殖和凋亡的改变。结论:总之,SOST甲基化可能是通过损害转录因子与近端启动子的结合,在成骨细胞-骨细胞转化过程中参与调节SOST的表达。在OP患者中,SOST启动子甲基化的增加是一种补偿性抵抗作用机制,其降低血清硬化蛋白浓度,并减少Wnt信号传导的抑制,以促进骨形成。本研究为SOST甲基化在骨质疏松中的作用提供了新的视角。