目的:在早期中轴型脊柱关节炎患者中,接受依那西普生物类似药(注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白,商品名:益赛普)治疗达到疾病缓解并维持稳定12周后进行药物剂量调整,通过比较标准剂量、减半剂量及停药三种治疗方法疾病维持缓解率,探寻早期中轴型脊柱关节炎最佳的益赛普维持治疗方案。方法:研究选取自中国人民解放军总医院风湿科门诊或住院的早期活动性中轴型脊柱关节炎患者(病程小于3年),接受标准剂量益赛普治疗(50mg/周,皮下注射)至少24周以上,达到疾病缓解(强直性脊柱炎病情活动度积分,ASDAS-CRP<1.3)并维持12周以上。满足上述条件的患者根据自身经济状况及自我评价,采取自愿的方式选择以下三种维持治疗方案:标准剂量组(益赛普50mg/周,皮下注射)、剂量减半组(益赛普25mg/周,皮下注射)及停药组。收集患者接受益赛普治疗前及基线期各种资料,包括:性别、年龄、身体质量指数(Body Mass Index,BMI)病程、HLA-B27、是否存在放射学骶髂关节炎、吸烟、教育程度、经济状况、日常锻炼、接受益赛普治疗前ASDAS、接受益赛普治疗前Bath强直性脊柱炎疾病活动指数(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index,BASDAI)、接受益赛普治疗前患者整体评价(Patient Global Assessment,PGA,采用视觉模拟评分,VAS 0～10)、接受益赛普治疗前医生整体评价(Physician Global Assessment,PhGA,采用视觉模拟评分,VAS 0～10)、接受益赛普治疗前Bath强直性脊柱炎功能指数(Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index,BASFI)、接受益赛普治疗前 Bath强直性脊柱炎计量指数(Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index,BASMI)、接受益赛普治疗前C反应蛋白(C Reactive Protein,CRP)、基线期ASDAS、基线期BASDAI、基线期PGA、基线期PhGA、基线期BASFI、基线期BASMI、基线期CRP、益赛普治疗时间、益赛普治疗后病情缓解时间、合并用药情况(包括非甾体抗炎药物、慢作用抗风湿药物、沙利度胺)。通过倾向指数对上述存在统计学差异的参数进行1:1:1匹配。所有患者均进行为期48周的治疗,连续观察从基线期至研究结束每 8 周时的 ASDAS、BASDAI、BASFI、BASMI、PGA、PhGA、CRP、ASAS20、ASAS40、ASAS5/6、ASAS部分改善等疾病活动相关指标,同时定期监测血常规、尿常规、肝肾功能等常规化验指标,记录研究过程中发生的任何不良事件。主要观察终点是研究结束时每个治疗组维持疾病稳定(ASDAS<1.3)的患者比例。次要观察终点包括研究结束时每个治疗组患者复发的中位时间、复发患者再次接受治疗后达到疾病缓解的情况、三组治疗平均药物支出费用、不同疾病活动指标的变化情况及研究过程中三组不良反应发生率及严重程度。研究中采用倾向指数匹配、方差分析、卡方检验等统计学方法进行分析比较。结果:(1)2015年1月至2015年7月,筛选符合上述条件的患者共246人,根据患者经济条件、患者整体评价及医生整体评价,采取自愿选择的方式进入标准剂量组(58人)、剂量减半组(103人)及停药组(85人),在采用倾向指数匹配前,三个治疗组间在经济状况、BASDAI、接受益赛普治疗时间、益赛普治疗后病情维持缓解时间之间存在明显的统计学差异。在经济状况方面标准剂量组(平均家庭年收入156436元)、剂量减半组(平均家庭年收入143478元)明显好于停药组(平均家庭年收入95167元),差异具有统计学意义(P＜0.001)。其次三组在益赛普治疗前 BASDAI 分别为(5.93±1.58、5.75±1.48、5.44±1.37,p=0.0429),在标准剂量组、剂量减半组略高于停药组。接受益赛普治疗时间方面停药组均明显长于维持剂量组和剂量减半组,分别为32.8±5.5周、30.4±4.7周和28.7±3.9周(p<0.001);益赛普治疗后病情维持缓解时间方面与此类似,停药组维持缓解时间也长于其他两组,分别为17.4±4.1周、16.2±3.6周、15.7±2.9周(P=0.0138)。尽管在整体合并用药方面三组无明显统计学差异(P=0.0983),而在单独合用药物方面三组存在明显统计学差异(NSAIDs P=0.0027;DMARDs p=0.0068;沙利度胺p=0.0046),停药组中更多选用NSAID、DMARDs、沙利度胺三种药物中两联或三联治疗方案。而其他参数之间三个治疗组间无明显统计学差异(p>0.05)。通过倾向指数进行1:1:1匹配后每组各48人,匹配后三个治疗组各参数之间差异无统计学意义(/?>0.05)。(2)48周后在标准剂量组、剂量减半组及停药组维持疾病缓解患者比例分别为91.7%(44/48),85.4%(41/48),和72.9%(35/48),三组之间整体维持缓解率存在统计学差异(p=0.043)。然而对三组结果进行两两比较后发现,尽管在标准剂量_组维持疾病缓解的患者高于停药组,但两组维持缓解率之间统计学差异却不明显(/?=0.032);而在标准剂量组与剂量减半组(p=0.522)、剂量减半组与停药组(p=0.132)之间维持缓解率差异均无统计学意义。(3)三个治疗组平均复发时间分别为38周(标准剂量组)、36周(剂量减半组)和28周(停药组),三组复发平均时间差异无统计学意义(p=0.242)。(4)在其他疾病缓解指标方面如ASAS20、ASAS40、ASAS5/6、ASAS部分缓解等三个治疗组随着治疗时间延长都有下降趋势,但三个治疗组在任何一个随访节点缓解率差异均无统计学意义(p>0.05)。在平均ASADS、BASDAI、BASFI、BASMI、PGA、PhGA、ESR、CRP等指标方面三个治疗无论是与基线期相比还是三组间比较,差异均无明显统计学意义(p>0.05)。(5)88.9%(16/18)的患者在出现疾病复发后恢复至益赛普50mg/周或更换为阿达木单抗隔周40mg后均能够再次获得疾病缓解。(6)三个治疗组在为期48周的研究期的平均药物花费分别为84724±3246元、44567±2437元、5357±735元,三组间药物花费差异具有明显统计学意义(P<0.001),标准剂量组显著高于剂量减半组(p<0.001)和停药组(p<0.001),剂量减半组也明显高于停药组(p<0.001)。(7)局部注射反应、感染是益赛普治疗主要不良反应,标准剂量组均出现8例,剂量减半组则分别为5例和6例,停药组仅有1例患者出现轻微上呼吸道感染。其他的不良反应如胃肠道不适、肝功能异常、白细胞减低、嗜睡等在三组间无明显差异。除标准剂量和益赛普减量组各出现1例结核感染停用益赛普外(均给予足够疗程抗结核治疗后好转),未发生其他需要终止治疗的严重不良反应和死亡事件。(8)在两两比较时,剂量减半组其药物花费也明显低于维持剂量组(P＜0.001),由于两组复发率之间无明显统计学差异(p=0.522),因此剂量减半组较维持剂量组而言,具有更好的成本效益比。而对于停药组与剂量维持组、剂量减半组相比,尽管有更低的药物花费,但同时增加了疾病的复发率,而且随着时间延长,疾病复发率增加更快,因此很难判断其是否具有更好的成本效益。(9)利用Logistic回归模型来预测对复发的影响因素,提示男性患者、吸烟患者是疾病复发的危险因素,合并应用口服药物、保持日常锻炼、早期nr-axSpA、接受益赛普治疗时间长是疾病复发的保护因素。结论:(1)患者经济状况及其对疾病认知和主观评价以及已经接受益赛普治疗时间长短是影响患者下一步治疗方案选择的主要因素,经济条件较好及主观疾病评价评分偏高者更容易对担心疾病预后的影响,从而在治疗选择上更倾向于积极治疗。而接受较长时间益赛普治疗及达到疾病稳定并维持更长时间的患者在治疗上更容易担心长期生物制剂用药的副作用,从而选择减量或停用生物制剂治疗。利用倾向指数匹配可以有效的均衡在三个治疗组间在影响参数方面的差异,可以作为临床上非随机化研究中控制偏倚的新方法。(2)对于经益赛普治疗24周达到疾病缓解并维持稳定12周以上的早期ax-SpA患者,益赛普减半或停止益赛普治疗均能维持大多数患者病情持续缓解,与标准剂量相比维持缓解率并无明显统计学差异,而与益赛普减半和标准剂量相比,终止益赛普组在药物花费方面要明显减少。三个治疗组在疾病复发时间上并无明显统计学差异。(3)大部分治疗过程中出现复发的患者恢复至益赛普50mg/周或更换为阿达木单抗隔周40mg后均能够再次获得疾病缓解。(4)三组患者出现的不良反应均为已经熟知的与益赛普、非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药物、沙利度胺等有关的副作用。与停药组相比,益赛普治疗组最容易出现的不良反应感染(其中包括结核感染)。无论是益赛普联合NSAIDs和/或DMARDs和/或沙利度胺治疗,还是单纯联合NSAIDs和/或DMARDs和/或沙利度胺治疗在我国早期ax-SpA患者中耐受性及安全性都是很高的。(5)与既往国外同类研究相比,本研究中患者在剂量减半组中出现复发的患者比例同国外研究相似,而停用益赛普治疗后出现复发的患者比例明显低于国外研究。考虑其原因本研究中无论是在持续应用益赛普治疗或停药组患者中同时联合NSAIDs和/或DMARDs和/或沙利度胺治疗患者比例均达到90%以上,明显高于国外类似研究。(6)男性患者、吸烟患者无论是在维持治疗还是减药或停药治疗中都容易出现疾病复发,合并应用口服药物、保持日常锻炼、早期nr-axSpA、接受益赛普治疗时间长的患者在疾病维持过程中更不容易出现复发。