【摘 要】
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放化疗是癌症治疗的最常用方法,其作用机制是通过诱导细胞产生剧烈的DNA损伤来促进对肿瘤细胞的杀伤作用。然而放化疗耐受的产生严重影响了患者的预后,导致了患者疾病复发和死亡。目前,异常DNA损伤修复被认为是放化疗耐受的最主要原因。因此,了解细胞DNA损伤修复的分子机制,有助于靶向抑制DNA损伤修复,增强肿瘤放化疗敏感性。多发性内分泌肿瘤Ⅰ型综合征（multiple endocrine neoplasm
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放化疗是癌症治疗的最常用方法,其作用机制是通过诱导细胞产生剧烈的DNA损伤来促进对肿瘤细胞的杀伤作用。然而放化疗耐受的产生严重影响了患者的预后,导致了患者疾病复发和死亡。目前,异常DNA损伤修复被认为是放化疗耐受的最主要原因。因此,了解细胞DNA损伤修复的分子机制,有助于靶向抑制DNA损伤修复,增强肿瘤放化疗敏感性。多发性内分泌肿瘤Ⅰ型综合征（multiple endocrine neoplasm type 1,MEN1）关键致病基因 MEN1 的编码蛋白menin是DNA损伤修复通路及染色质重塑通路的多维调控因子,在DNA损伤修复中发挥重要的调控作用,然而其作用分子机制尚不清楚。本研究前期实验发现:电离辐射诱导menin在染色质上富集以调控DNA损伤修复。随后为探究menin与DNA损伤修复的内在联系,本研究以Men1基因敲除的小鼠胚胎成纤维细胞为模型,通过免疫荧光实验发现:menin缺失加剧电离辐射诱导的DNA双链断裂（DNA double-strand break,DSB）;为进一步探究menin对DSB修复通路的调控作用,本研究通过Western blot实验证实:menin缺失异常激活DSB修复通路,上调DSB关键修复因子Ku80和Rad51的蛋白水平及其在染色质上的招募。为探究menin是否通过染色质重塑调控DSB修复,本研究通过微球菌核酸酶（MNase）实验证明:menin缺失促进染色质结构开放,增强染色质可及性,进而促进DNA损伤修复。最后本研究证实:menin可能通过ATP依赖性染色质重塑因子SMARCA5及组蛋白H3K9me3修饰调控染色质重塑。本课题以menin介导的DNA损伤修复为切入点,围绕menin调控染色质重塑的分子机制展开研究,确定了 menin在染色质重塑通路及DNA损伤修复通路中的重要作用,旨在为以menin为靶点研发肿瘤放化疗增敏剂提供新的理论依据。
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