背景:乳腺癌发病率居全球女性恶性肿瘤之首,且中国乳腺癌发病率正逐年上升。考虑到我国人口基数,如此庞大的患病人群将为社会及家庭带来巨大负担。乳腺癌作为一种全身性疾病,根据患者自身情况进行个体化诊疗对提高患者生存率、保证生存质量具有重要意义。随着乳腺筛查范围的普及与扩大,如何寻找最佳方式鉴别乳腺肿瘤的良恶性、对恶性肿瘤要采取何种治疗措施能够保证疗效的同时降低毒副作用,这些都是乳腺癌诊疗中的关键问题。在乳腺疾病诊疗中,MRI因其特殊的成像原理在诊断及预后评估中具有难以替代的优势地位,但目前常规的乳腺MRI诊断大多是影像科医生通过病灶形态学特征或半定量血流动力学信息进行经验性诊断,对于一些难以界定性质的病灶往往需要随访或穿刺活检,部分患者有较大生理、心理压力及经济负担。因此本论文以MRI成像为研究主体,首先通过影像组学方法寻找MRI图像与乳腺肿瘤患者病理结果之间的关联,尝试通过组学方法无创性地提高判断乳腺肿瘤良、恶性的能力,避免患者遭受不必要的穿刺活检。除此之外,乳腺癌治疗方案的选择及预后与穿刺活检结果中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER-2）及Ki-67的表达状态有直接的联系,但活检结果受到取材部位、医生经验以及肿瘤异质性的影响,不准确的病理结果可能造成治疗方案的误差。因此,通过影像组学方法或许可从宏观角度建立MRI图像与乳腺癌病理结果之间的联系,无创性地预测四种生物学标志物的表达状态或许能辅助临床医生选择合理的治疗方案。但影像组学研究也存在不确定性,这种不确定性源自于建模过程中对医学图像特征的定义、提取、筛选及模型的建立均由计算机自动化完成,所构建的计算机数学模型与需要解决的临床问题之间尽管存在关联性,但这种关联难以具象化解释,整个运算及分析过程在类似于一个“黑箱”中完成,输入数据与输出结果之间的关系无法形成规律的脉络。所以运用影像组学方法能否实现对乳腺肿瘤相关性质的预测是一个未知数,但提高乳腺肿瘤的诊断能力确有其必要的临床意义,因此本研究希望通过分子影像学方法尝试对肿瘤进行诊断鉴别,以弥补影像组学研究的不确定性。已有研究证实ER、PR、HER-2及Ki-67等标志物的表达状态与乳腺癌病灶中缺氧诱导因子-1（HIF-1）的表达状态存在直接或间接的联系。而HIF-1参与肿瘤糖酵解、血管生成以及远处侵袭等肿瘤相关病理过程,并与肿瘤微环境中乳酸堆积、高血管通透性等特征的形成有直接关系。同时,研究证实HIF-1的表达状态还受到ROS及过渡金属元素的影响。因此,我们尝试通过分子影像方法构建基于过渡金属元素的核壳结构纳米探针,利用乳腺癌肿瘤微环境中弱酸性等特点,与铁、锰等过渡金属元素所构建的纳米探针发生反应,实现乳腺癌肿瘤微环境响应的MRI多模态成像及抗肿瘤治疗。但基于过渡金属元素的MRI多模态成像纳米探针的合成过程复杂,且无法突破成像设备之间互相转换的壁垒。因此,我们尝试利用稀土元素钬构建多模态成像探针,使其能够在CT及MRI不同设备类型之间均可实现成像的效果,提高乳腺癌病灶的检出率及诊断的准确率。综上,本研究以乳腺MRI检查为主要研究对象,尝试利用影像组学与分子影像学等方法建立MRI图像与乳腺肿瘤良恶性及其生物学标志物之间的联系,在此基础上通过分子影像方法构建具有一定的抗肿瘤作用的纳米诊疗剂,为实现乳腺癌的诊疗一体化提供基础数据支撑。第一部分探究MRI影像组学对乳腺肿瘤良恶性鉴别的应用及不同维度感兴趣区对影像组学模型的影响目的:拟将乳腺磁共振多个序列的图像与影像组学方法相结合,筛选有效特征并分别建立2D ROI及3D ROI组学模型,比较不同序列图像及ROI勾画范围是否会影响影像组学模型的诊断效能,并尝试通过无创的方法在术前鉴别乳腺肿瘤的良恶性。方法:回顾性分析2020年1月至2021年10月在我科行乳腺MRI检查并经病理学结果证实为乳腺肿瘤患者的脂肪抑制T2加权像（T2WI-FS）、扩散加权成像（DWI）和动态增强（DCE）序列检查图像。由两名分别具有5年和10年工作经验的影像科医生在协商下共同勾画乳腺病灶的ROI,2D ROI为横断位乳腺病灶最大层面所在,3D ROI为整体乳腺病灶逐层勾画所得。以GE公司的A.K.软件进行特征提取,用R语言软件按照7:3的比例随机将入组的246例病灶分为训练组及测试组,以LASSO回归和Logistic回归进行特征降维、筛选和影像组学模型构建,计算ROC曲线以及AUC、校正曲线及决策曲线来评价该影像组学模型对乳腺肿瘤良恶性的综合诊断效能。结果:以入组的246例乳腺肿瘤患者的T2WI-FS、DWI、DCE以及三者联合的序列图像作为研究对象,分别勾画2D ROI及3D ROI并对其进行特征提取,以单一序列及联合序列为对象共建立8个影像组学模型对乳腺肿瘤的良恶性进行预测。无论在对2D ROI还是3D ROI的分析中,联合序列测试组的诊断效能AUC均高于单一序列影像组学模型。在2D ROI模型中,联合序列AUC为0.901（95%CI:0.835-0.958）,而3D ROI组学模型中,联合序列所构建模型的AUC为0.910（95%CI:0.838-0.973）。对两组联合序列组学模型测试组的AUC进行Delong检验来测试其显著性,检验结果证实二者无明显差异（P=0.8332）。进一步比较乳腺肿瘤2D和3D ROI联合序列组学模型的决策曲线,3D ROI模型决策曲线阈值范围更大,因此基于3D ROI的乳腺磁共振影像组学模型的临床净收益高于2D ROI。结论:将乳腺MRI多序列图像与影像组学方法相结合,以联合序列的2D ROI和3D ROI所建立的影像组学模型鉴别乳腺良恶性肿瘤的诊断效能相当,并且二者的诊断效能均高于其各自单一序列组学模型,但选用3D ROI模型获得的临床净收益更高。第二部分探究MRI影像组学特征预测乳腺癌相关生物学标志物的可行性目的:探究基于乳腺MRI检查中T2WI-FS、DWI和DCE联合序列的影像组学特征与乳腺癌相关的四种重要生物学标志物ER、PR、HER-2及Ki-67的关系。方法:回顾性分析2020年1月至2021年10月在我科行乳腺MRI检查的109例乳腺癌患者的T2WI-FS、DWI和DCE序列检查图像,这些病灶均经病理学结果证实为乳腺恶性肿瘤,并且按照病理结果中ER、PR、HER-2及Ki-67四种重要生物学标志物的表达状态将其分类。由两名分别具有5年和10年工作经验的影像科医生在协商下共同勾画乳腺病灶的3D ROI,以GE公司的A.K.软件进行特征提取,用R语言软件按照7:3的比例随机将入组的109例病灶分为训练组及测试组,以LASSO回归和Logistic回归进行特征降维、筛选和影像组学模型构建,并以ROC曲线、AUC、校正曲线评价组学模型对乳腺癌生物学标志物的预测能力。结果:以入组的109例乳腺癌患者的T2WI-FS、DWI及DCE三者的联合序列图像作为研究对象,在病灶位置逐层勾画并获得3D ROI,在获得各个病灶的全部组学特征后建立影像组学模型。全部入组病灶中,ER包括75例阳性和34例阴性病灶,该模型训练组AUC为0.962（95%CI:0.928-0.990）,测试组AUC为0.822（95%CI:0.690-0.935）。PR包括80例阳性及33例阴性病灶,训练组AUC为0.974（95%CI:0.946-0.994）,而测试组为0.806（95%CI:0.625-0.944）。HER-2包括22例阳性及87例阴性病灶,训练组AUC为0.836（95%CI:0.737-0.923）,测试组为0.804（95%CI:0.653-0.933）。Ki-67结果中包括76例高表达及33例低表达病灶,训练组的AUC为0.852（95%CI:0.773-0.916）,而测试组AUC为0.762（95%CI:0.592-0.905）。结论:乳腺癌MRI检查中T2WI-FS+DWI+DCE联合序列的影像组学特征与ER、PR、HER-2及Ki-67四种生物学标志物具有一定的相关性,影像组学模型能够对这四种标志物的表达状态做出预测,为乳腺癌抗肿瘤治疗方案的选择和疗效监测提供一定的辅助作用。第三部分肿瘤微环境响应的多层核壳结构纳米探针用于MRI多模态成像引导下光热和化学动力学治疗协同抗肿瘤研究目的:针对乳腺癌肿瘤微环境设计并构建多层核壳结构的纳米诊疗剂PDA@Fe-MOFs@Mn O2-PAH-PAA（PFM-PAH-PAA）,并将其用于微环境响应下T1/T2多模态MRI成像引导下的光热治疗和化学动力学治疗协同抗肿瘤研究。方法:利用聚多巴胺球（PDA）对金属离子优异的螯合能力,在其表面上搭建疏松多孔的Fe-MOFs结构,并在最外层包裹能够在肿瘤微环境中降解的Mn O2,合成了多层核壳结构的PDA@Fe-MOFs@Mn O2（PFM）纳米粒子。通过在PFM纳米粒子表面修饰聚烯丙基胺盐酸盐（PAH）和聚丙烯酸（PAA）,最终获得了具有良好生物相容性及水溶液稳定性的PFM-PAH-PAA纳米粒子。通过TEM、XRD、XPS等方法对材料的形貌、结构及元素进行分析,并用FTIR、DLS、Zeta电势等方式证实材料的修饰情况及在生物体内应用的可能性。通过荧光光谱、光热能力测试、体外MRI成像等测试验证了PFM-PAH-PAA纳米粒子在生物体内具有MRI引导下肿瘤化学动力学治疗及光热治疗的潜力。随后在体外用L929及4T1细胞验证PFM-PAH-PAA纳米粒子的生物毒性以及体外抗肿瘤能力,并在乳腺癌荷瘤小鼠体内测试了该材料CDT/PTT协同抗肿瘤能力以及T1/T2多模态MRI成像能力。最后通过对实验动物主要脏器的切片、血液学检查等相关测试检验了材料的生物相容性。结果:各项基础表征证实了PFM-PAH-PAA纳米粒子的成功合成及修饰,其形貌、尺寸、水溶液稳定性均适用于生物医学成像及治疗。荧光光谱测试证实了PFM-PAH-PAA纳米粒子在体外模拟肿瘤微环境的条件下能够发生芬顿反应并产生有毒物质活性氧,具有一定的CDT抗肿瘤治疗的潜力。光热能力测试证实了PFM-PAH-PAA纳米粒子在808 nm近红外光的照射下能够明显升温,具有肿瘤光热治疗的潜力。而体外MRI成像测试也表明该材料在模拟肿瘤微环境中具有T1/T2多模态成像的能力。在细胞水平的测试中,L929和4T1细胞的存活率均在80%以上,说明PFM-PAH-PAA纳米粒子具有良好的细胞毒性;在乳腺癌4T1细胞的抗肿瘤实验中,同样证实了该材料在细胞水平具有CDT/PTT联合抗肿瘤治疗的能力。随后,在荷瘤小鼠活体治疗及成像测试中,不仅观察到肿瘤病灶处MRI信号的变化,并且在14天的治疗周期内小鼠乳腺癌病灶被消除,再次证实了PFM-PAH-PAA纳米粒子具有肿瘤微环境响应下T1/T2多模态MRI成像及乳腺肿瘤CDT/PTT协同治疗的能力,并且小鼠的脏器切片及血液学检查等相关测试的结果表明PFM-PAH-PAA纳米粒子的生物安全性。结论:针对乳腺癌肿瘤微环境设计并构建多层核壳结构的纳米诊疗剂PFM-PAH-PAA能够实现肿瘤微环境响应下T1/T2多模态MRI成像引导下的CDT/PTT协同抗肿瘤治疗,是乳腺癌的诊疗中具有可靠应用前景的纳米诊疗剂之一。第四部分制备钬基纳米材料用于乳腺癌CT及MRI多模态成像目的:设计并制备形貌、尺寸适宜的超高场强CT及MRI多模态成像的钬基纳米造材料用于乳腺癌诊断。方法:以简便的一锅法制备尺寸小于100 nm的PEG-Ho F3纳米粒子,将用于生物制药的PEG-4000作为表面活性剂加入反应体系参与纳米粒子的合成过程,保证了该材料具有优异的水溶液稳定性及生物相容性。用TEM、XRD等方法表征PEG-Ho F3纳米粒子的基本特性,FTIR、DLS等测试检查材料表面有无PEG的修饰及生物体循环的尺寸要求。在体外水平验证PEG-Ho F3纳米粒子的MRI/CT多模态成像的能力。随后,在细胞水平对材料的毒性进行评估,随后在活体水平验证PEG-Ho F3纳米粒子在小鼠体内经长期循环后,其主要脏器切片及血液学相关检查指标的结果并评估材料的生物安全性。在此基础上建立荷瘤小鼠模型,在生物体内实现乳腺癌MRI/CT多模态成像。结果:以简单、便捷的一锅法合成PEG-Ho F3纳米粒子,经TEM及其mapping测试证实材料的尺寸大约在40 nm左右,且Ho和F元素均匀分布在纳米粒子中。XRD测试证实了通过该方法合成的是正交晶系的Ho F3结构,XPS测试结果证实了Ho和F元素的价态。FTIR结果表明PEG-4000成功地修饰在了Ho F3纳米粒子表面,并且DLS结果表明该材料在水、PBS缓冲液和DMEM培养基这几种不同液体中,DLS的结果均在合理的范围之内。通过体外细胞毒性测试,证实PEG-Ho F3纳米粒子在乳腺癌4T1细胞中基本无明显毒性,最高浓度300μg/m L时细胞存活率仍可达到90%以上。PEG-Ho F3纳米粒子在小鼠体内循环30天后的组织切片结果表明,该材料对小鼠主要脏器无明显损伤,血常规、血生化的结果也证实了在体内长期循环无明显的毒副作用。最后,小鼠体内的成像结果证实了PEG-Ho F3纳米粒子具有在乳腺癌病灶中MRI/CT多模态成像的能力。结论:通过一锅法合成的PEG-Ho F3纳米粒子在乳腺癌MRI/CT多模态成像方面有很大的前景,并且Ho基纳米材料值得进一步的深入研究。