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目的:抑郁症是一种以持续显著的心境低落为主要症状并伴有自杀倾向的疾病,其发病机制尚未明确,临床上用于治疗的药物均存在很多缺点,研究抑郁症的发病机制,发现有效的药物靶点具有重要意义。研究表明磷酸二酯酶4(Phosphodiesterase4,PDE4)是抑郁症的潜在有效靶点,抑制PDE4可产生抗抑郁效应且伴随抑制炎症反应,但是其具体机制还不明确。基于炎症、小胶质细胞活化与抑郁症三者之间密切相关,本实验旨在探讨PDE4抑制剂抗抑郁效应与炎症反应及小胶质细胞之间的关系。方法:(1)对6周龄小鼠每天进行应激(三天内不重复)建立慢性不可预知性温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS),采用糖水偏爱实验(sucrose preferencetest,SPT)和强迫游泳实验(forced swimming test,FST)评价模型是否成功。抑郁症模型建立后,给予罗氟普兰(0.5 mg·kg-1,ig;1 mg·kg-1,ig)和阳性对照药艾司西酞普兰(10 mg·kg-1,ig)每天灌胃一次,持续4周。药物干预结束后进行行为学测试:旷场实验(open field test,OFT)、SPT、悬尾实验(tail suspension test,TST)和新奇抑制摄食实验(novelty-suppressed feeding test,NSFT)。(2)行为学测试结束后,收集大脑海马和皮层组织:①用ELISA法测定组织中炎症因子(IL-1β、TNF-α和IL-6)的含量。②用Western blot测定组织中 Iba-1、HMGB1、RAGE、TLR4、NLRP3、Caspase1、ASC、p-ERK1/2、ERK1/2、p-p38、p38、p-NF-κB、NF-κB、PSD95的蛋白含量变化。③采用免疫荧光法检测海马和皮层部位小胶质细胞(CD11b)中RAGE和TLR4的表达情况,以及小胶质细胞标记物(Iba-1)的表达。④用免疫荧光法标记小胶质细胞(Iba-1),用Imaris软件对其进行3D重构和统计分析形态学参数。结果:(1)在OFT结果中,各组小鼠水平得分、垂直得分、运动距离和运动速度均无统计学差异;相比CUMS组,罗氟普兰可以升高SPT中小鼠对糖水的偏爱度,减少TST中的不动时间和NSFT中的摄食潜伏时间。(2)罗氟普兰可降低抑郁症小鼠海马和皮层炎症因子IL-1β、TNF-α和IL-6的表达水平。(3)罗氟普兰处理改变了小胶质细胞的形态,表现为:减少了小胶质细胞分枝总长度、面积、体积、分支点数量、端点和十字交叉点的数量、减少小胶质细胞活化标记物Iba-1的表达。(4)相比CUMS组,罗氟普兰降低了海马和皮层中多种炎症因子相关的蛋白表达水平,包括:HMGB1、RAGE、TLR4、NLRP3、Caspase1、ASC、p-p38、p-NF-κB、Iba-1,增加了 p-ERK1/2和PSD95的表达水平;此外罗氟普兰还降低了 RAGE+/CD11b+和 TLR4+/CD11b+的比值。结论:罗氟普兰改善CUMS小鼠的抑郁样行为,下调炎症因子的表达水平,其可能的机制是通过抑制小胶质细胞的活化、抑制HMGB1/RAGE&TLR4及下游p-p38、p-NF-κB的表达,增加p-ERK1/2的表达以及作用于NLRP3/ASC/Caspase1信号转导通路而实现。