绝大多数HIV感染者在缺乏抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy,ART）的情况下,表现为病毒快速复制和CD4+T细胞逐渐减少的疾病进程。然而,存在一小部分HIV感染群体能有效地控制病毒复制,即能自发控制病毒复制的精英控制者（elite controllers,ECs）或经抗逆转录病毒治疗（ART）实现停药后病毒持久性控制的治疗后控制者（posttreatment controllers,PTCs）。ECs 和 PTCs 是阐明 HIV 病毒控制机制和研究HIV缓解或治愈的关键模型。近年来,大量研究表明免疫检查点（immune checkpoints,ICs）通过调控HIV潜伏库的持续存在和T细胞功能影响HIV感染的疾病进展。然而,免疫检查点是否参与ECs和PTCs的形成尚不明确。因此,本课题利用ECs和PTCs恒河猴模型,通过进展猴与EC猴、停药后反弹猴与PTC猴比较,开展系统地纵向研究,探寻免疫检查点在病毒持久性控制中的作用机制以及HIV精英控制的形成机制,有助于实现长期病毒缓解的HIV新型治疗策略的研发和优化。第一部分免疫检查点表达对强效HIV膜融合抑制剂治疗SHIVSF162P3感染恒河猴实现停药后病毒持久控制的影响HIV潜伏库和宿主免疫应答是影响PTCs形成的两大关键因素,较小的HIV潜伏库和较强的病毒特异性免疫应答有利于PTCs对病毒的持久控制。免疫检查点分子（ICs）在T细胞上的表达被证明与HIV病毒潜伏及HIV特异性T细胞免疫功能密切相关,然而其发挥的免疫学功能是否参与PTCs的形成尚不清楚。本研究通过对强效HIV膜融合抑制剂（lipopeptide,LP-98）治疗停药后的SHIVSF162P3-稳定的病毒控制猴（stable virologic control,SVC）和 SHIVSF162P3-稳定的病毒反弹猴（stable virologic rebound,SVR）进行ICs表达及免疫学功能的分析,探究ICs对PTCs形成的影响。我们发现与SVR猴相比,表达TIGIT（T cell immunoglobulin and ITIM domain,T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域）和 BTLA（B and T lymphocyte attenuator,B和T淋巴细胞衰减子）的CD4+T细胞、静息CD4+T细胞和静息中央记忆CD4+T细胞（central memory CD4+T cell,CD4+TCM）频率分别在SVC猴浅表和深部淋巴结中显著性降低,而且,TIGIT在SVC猴外周血和淋巴结的CD8+T细胞上的表达降低诱导了更强的SIV特异性CD8+T细胞功能。此外,RNA-Seq转录组测序结果显示浅表淋巴结单个核细胞（lymph node mononuclear cells,LNMCs）中主要以TIGIT来调控免疫系统对病毒的控制,而深部LNMCs中则以BTLA促进病毒的深潜伏以此形成对病毒的有效控制。第二部分免疫检查点表达对SHIVSF162P3感染恒河猴实现病毒自发控制的影响精英控制者的研究有利于揭示实现自发HIV控制的病毒学和免疫学机制,其中宿主遗传因素、免疫反应因素和病毒因素与ECs的表型紧密相关,这能为开发HIV功能性治愈疗法提供潜在的理论依据。近年来,很多研究表明免疫检查点分子可通过富集病毒潜伏库并抑制T细胞反应来影响HIV感染疾病进展,但其在ECs形成中的作用机制尚不明确。本研究中,我们选取8只黏膜途径感染SHIVSF162P3的恒河猴模型,根据病毒载量将其分为疾病进展组（progressors,PGs）和精英控制组（ECs）,对其ICs的表达量、原病毒水平及SIV特异性CD8+T细胞功能进行检测并分析,从而探究ICs是否调控病毒潜伏及T细胞免疫反应来促进ECs体内的病毒控制。我们发现在感染病毒前,EC猴外周血中总ICs+CD4+和CD8+T细胞频率明显低于PG猴。此外,在SHIVSF162P3感染后,与PG猴相比,EC猴外周血表达BTLA的静息CD4+T细胞频率和浅表/深部淋巴结中表达BTLA和TIGIT的静息CD4+T细胞频率均显著降低,且其频率均与原病毒水平呈正相关。EC猴CD8+T细胞表达较低水平的TIGIT并表现出更强的病毒特异性免疫反应。同时,RNA-Seq转录组测序结果表明外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）中 BTLA 和TIGIT主要通过与免疫调节信号通路相互作用来实现病毒的有效控制。综上,本课题利用PTCs和ECs动物模型模拟了HIV感染控制者,探讨了 ICs在HIV持久性控制中的作用及分子机制,提示了 BTLA和TIGIT可能是潜在的HIV治疗靶点,推测联合阻断BTLA和TIGIT有利于减少HIV潜伏库并提高CD8+T细胞免疫反应,有望实现对HIV的持久控制,为提出HIV治疗新策略奠定理论基础。